敗血性肺障害における炎症状態でERK/好気的解糖軸の調節因子として機能するFGF13

重篤な感染症患者にとって本研究が重要な理由

敗血症は感染の命に関わる合併症であり、数時間以内に肺不全を引き起こして患者を人工呼吸器に依存させ、死亡リスクを高めます。本研究は細胞内に存在するあまり知られていないタンパク質、FGF13を調べ、敗血症時に肺を深刻に傷つける暴走する炎症とエネルギー過剰消費をどのように促進するかを明らかにします。この隠れた制御回路を解き明かすことで、全身の免疫を止めることなく肺の嵐を鎮める新たな薬剤標的を示唆します。

敗血症時の肺損傷に関わる隠れた担い手

研究者らはまず、敗血性マウスおよび患者の肺組織を非敗血性対照と比較しました。彼らは肺の恒常性維持に関わるフィブロブラスト増殖因子（FGF）ファミリーを調べ、その中でFGF13が際立っていました：敗血症の患者や動物の肺ではその量が著しく低下していました。FGF13の局在をマッピングすると、主に血管の内面を構成する内皮細胞と、炎症を感知して増幅する免疫細胞であるマクロファージの2種類の細胞内に多く存在していました。敗血症肺ではFGF13陽性の内皮細胞とマクロファージが大幅に減少しており、この分子の変化が重篤な肺損傷に結びついている可能性を示唆しています。

肺の防御細胞を損傷の推進者に変えるFGF13

FGF13が実際に何をするかを調べるために、研究チームはマウスで遺伝学的手法を用い、特定の細胞からFGF13を除去するか、またはその細胞に過剰発現させました。内皮細胞だけでFGF13を欠損させると、敗血症のマウスでは肺の漏出や腫脹が軽減され、侵入する免疫細胞が減り、生存率が改善しました。逆に内皮細胞でFGF13を過剰発現させると、肺水腫、出血、炎症細胞の集積が悪化しました。マクロファージでも同様の結果が得られました。これら免疫細胞でFGF13を欠くマウスは炎症応答が弱まり肺損傷が軽くなり、FGF13を過剰に作らせたマクロファージはより多くの炎症性分子を放出して損傷を悪化させました。細胞培養でも、FGF13を低下させると血管細胞やマクロファージの粘着性、炎症性、隣接細胞への毒性が低下しました。

炎症を起こした細胞は糖を求めるモードに切り替わる

炎症を起こした細胞はがん細胞のようにエネルギー戦略を変えることが多く、酸素でゆっくり燃やすのではなく糖を速やかに分解する好気的解糖という過程に切り替え、乳酸を生成します。著者らはFGF13がこのスイッチを強く促進することを見出しました。内皮細胞またはマクロファージでFGF13を欠く敗血症マウスでは血中乳酸値が低下していました。培養系では、FGF13を減らした細胞は炎症刺激後のグルコース取り込みと乳酸産生が減り、FGF13を過剰にした細胞では解糖が増強しました。研究者らが薬剤で解糖を阻害すると、過剰なFGF13の炎症促進作用は大部分が抑えられ、この分子の有害作用が糖分解プログラムに直接結びつくことが示されました。

炎症シグナルを増強する分子スキャフォールド

さらに掘り下げると、FGF13がどのようにして細胞を高回転の代謝へと押し進めるかを調べました。FGF13は、表面受容体から核へと信号を伝える一連のシグナルタンパク質、特に低酸素応答のマスターレギュレータであるHIF-1αを活性化することが知られるTAK1–MEK–ERK経路の複数の構成要素に物理的に結合することを発見しました。FGF13は足場（スキャフォールド）として作用し、これらの構成要素を結び付けて信号を効率的に伝達します。FGF13を減らすとERKとHIF-1αの活性化が低下して解糖が衰え、逆にFGF13を増やすと経路は過剰活性化しました。マウスでHIF-1αを過剰発現させるとFGF13除去の保護効果は消え、一方で選択的ERK阻害薬SCH772984はFGF13の過剰による損傷を打ち消し、敗血症動物の肺状態を改善しました。

将来の敗血症治療への示唆

一般読者にとっての要点は、敗血性肺障害は単にランダムな組織破壊ではなく、血管内皮細胞とマクロファージ内の特定の分子回路によって駆動されているということです。FGF13はこの回路の中心に位置し、細胞を糖を大量に消費する高炎症状態へと押し込むシグナルハブを組み立てるのに寄与します。敗血症ではFGF13の量は低下しますが（おそらくより広いストレス応答の一部として）、本研究は残存するタンパク質が依然として強力な有害因子であることを示しています。FGF13のシグナル伝達パートナーやそれが促す解糖シフトのいずれかを阻害することで、感染と闘う能力を麻痺させることなく肺の腫れ、漏出、炎症を減らせる可能性があります。したがって本研究はFGF13とERK–HIF‑1α–解糖軸を、敗血症関連肺不全に対するより精密で安全性の高い治療開発の有望な手がかりとして浮かび上がらせます。

引用: Zhu, J., Wang, J., Jiang, C. et al. FGF 13 functions as a regulator of the ERK/aerobic glycolysis axis in the inflammatory state during septic lung injury. Nat Commun 17, 2383 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69014-x

キーワード: 敗血性肺障害, FGF13, 内皮の炎症, 好気的解糖, ERKシグナル伝達