配位子で制御する領域発散的かつ不斉な二級アミンのC–Hシアネーション

小さな結合を変えることが大きな医薬に効く理由

多くのベストセラー医薬品は、アミンと呼ばれる小さな窒素含有の骨格を持っています。これらのアミン周辺で原子のつながり方をわずかに変えるだけで、効力の低い薬が強力で精密な治療薬に変わることもあれば、逆に不活性や有害になることもあります。本論文は、こうしたアミン骨格を意図した場所に望みどおりに修飾できる新しい手法を示しており、化学者が分子のどの位置で反応させるか、またどちらの鏡像体（エナンチオマー）を得るかを選べるようにすることで、より安全で効果的な薬の設計を助けます。

分子の混雑した場所で一箇所を選ぶ

医薬分子中のアミンは、しばしば非常によく似た複数の炭素–水素（C–H）結合を持ち、通常はほとんど同じ振る舞いをします。化学者はその中の一つだけの水素を、たとえばシアノ（–CN）基など有用な基に置き換えたいと考えますが、分子の構造が決める最も反応性の高い部位に反応が向かいやすく、人為的に位置を選ぶのは難しいことが多いです。本研究では、窒素に二つの異なる炭化水素鎖を持つ単純で柔軟な二級アミンを扱い、同じ出発物質から出発しても、銅触媒を取り巻く配位子を変えるだけで反応を隣接する二つの位置のどちらかに向けられることを示します。すなわち、小さなN‑メチル基に隣接するいわゆるα′位か、もう一方の鎖のさらに一つ先のβ位かを選べます。

制御された水素の「飛び移り」で反応を導く

鍵となる仕掛けは水素原子移動（hydrogen atom transfer, HAT）と呼ばれる過程で、短寿命の窒素中心ラジカルが近傍の炭素から水素を引き抜きます。通常、この種のラジカルは特定の距離を好み、1,5‑HATと呼ばれる六員環状の到達距離を採りやすい傾向があります。著者らはアミンに一時的なウレアと塩素のハンドルを導入し、銅触媒下で窒素ラジカルを生成させることで、α′またはβのどちらから水素を取るかを可能にしました。配位子（銅を取り巻く有機分子）を設計することでラジカルの環境を変えられます。非常にかさ高い配位子（L14と表記）を用いると、異例の1,4′‑HATを促しN‑メチル基を狙って選択的にα′シアネーションを与えます。よりスリムな配位子（L8など）は従来の1,5‑HAT経路を許し、代わりにβ位へと反応を導きます。

位置制御から立体配置の制御へ

どこに反応させるかを選ぶことに加え、チームは手性（立体の左右性）の制御も目指します。これは多くの薬が左右どちらかの鏡像体で性質が異なるため重要です。そのため、銅錯体に手性を持つ配位子（自ら手性を有する分子）を導入しました。L24やL41といった二つの手性配位子は、β位へのシアノ導入で一方の鏡像体を高選択的に与えます。ベンジル位（芳香環に隣接）やアリル位（C=Cに隣接）を含む多様なβ位で、高い部位選択性と不斉選択性を示し、グラムスケールでも作動することから実用性・堅牢性があることが示されました。

選択性の背後にある機構を検証する

この制御がどのように生じるかを解明するため、著者らは一連の機構的実験を行いました。ラジカルトラップを添加することで反応にラジカル中間体が関与することを確認しています。特定の水素を重い同位体である重水素（デューテリウム）に置換した基質を用いると、速度同位体効果が検出され、水素移動ステップが反応の律速かつ選択性を決定する段階であることが示唆されます。標識実験は水素が位置間を往復するのではなく一方向の一段階で移動することも示しました。補助的な計算（密度汎関数理論）は、配位子の形やかさ高さが競合する水素移動経路のエネルギーや、その後のラジカルが銅とシアニドとどのように結合して望ましい鏡像体を与えるかに影響を与えることを支持します。

創薬への意味合い

総じて、本研究は一般的なアミン基を近接する二つの関連した部位のいずれかに、望みどおりかつ立体選択的に改変する柔軟な戦略を導入します。銅触媒の配位子を入れ替えるだけで、シアノ基を小さなN‑メチル単位に導入するか、別の側鎖の隣接炭素に導入するかを化学者が選べ、さまざまな複雑で薬物様な分子にも適用できます。シアノ基は多くの他の官能基へ変換可能な有用な中間体であるため、この“部位をダイヤルする”“手性をダイヤルする”アプローチは、同じアミン骨格を基盤とする新しい医薬品の探索と最適化を容易にするはずです。

引用: Mao, YJ., Chen, X., Li, HL. et al. Ligand-controlled regiodivergent and enantioselective C–H cyanation of secondary amines. Nat Commun 17, 1869 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68598-8

キーワード: アミンの官能基化, 水素原子移動（HAT）, 銅触媒, 不斉シアネーション, 創薬化学