1,3結合および1,4結合多糖類の腸細胞取り込みはクラチリン／ダイナミン1／Rab5依存のエンドサイトーシスに依存する

私たちが考えていたより重要な大きな糖鎖

植物や菌類由来の糖（多糖類）を原料とする多くの医薬品や健康補助食品は、錠剤や粉末として経口投与されます。長年、研究者はこれらの長く水と馴染みやすい糖鎖は腸壁を通過して血流に到達するにはあまりにも大きすぎると考えてきました。本研究はその定説を覆し、いくつかのタイプの多糖類が高度に組織化された細胞の取り込みシステムを使って腸上皮細胞を通過できることを示しており、経口投与の「糖由来医薬」の新たな可能性を開きます。

ルールを破る長い糖鎖

多糖類は単糖が長くつながった鎖であり、タンパク質、脂質、DNAと並ぶ生物の主要な構成要素の一つです。血液凝固調整剤のヘパリンや関節用のコンドロイチン硫酸のように、既に多数の医薬品の基盤となっています。しかし、そのかさ高いサイズと強い親水性のために、経口ではなく注射で投与されることが多いのが現状です。著者らはこの見方に異議を唱え、結合様式や電荷の異なる天然多糖類のパネルを調べ、モデル化合物としてキノコ由来のβグルカン（GFPBW1）や植物由来のαグルカン（WGE）を含めて検討しました。

壊れずに腸壁を越える

まず、研究チームはこれらの大きな糖が膜上で培養したヒト様の腸細胞層を通過できるかを検証しました。化学的タグ付けとクロマトグラフィーを用いると、複数の多糖類が驚くほど高い効率で細胞層を通過することが分かりました。重要なのは、輸送前後の“指紋”がほぼ同一であり、通過のために糖鎖を小片に切断する必要がなかったことを示唆している点です。次に研究者らは生きたラットとマウスで、標識したGFPBW1とWGEを経口投与しました。血液サンプルや肝組織中で、ほとんどサイズ変化のない標識された多糖類を検出し、少なくとも一部の大分子が消化を経ても生存し、腸上皮を越えて循環に入ることを実証しました。

細胞の貨物ゲート：クラチリン媒介エンドサイトーシス

これほど大きな分子がどのように個々の腸細胞を通過するのか。研究はクラチリン媒介エンドサイトーシスという細胞の取り込み経路を指摘しています。これは通常、ホルモンや栄養素、ウイルスなどを内在化するために使われる過程です。顕微鏡観察では、侵入する多糖類が細胞膜に小さな内向きのくぼみを作る足場タンパク質であるクラチリンと共局在していました。研究者が化学的にクラチリンを阻害したり、遺伝学的手法でそのヘビーチェーン（CLTC）を枯渇させると、培養細胞での糖の取り込みは急激に低下しました。腸上皮特異的にクラチリンを欠くよう改変されたマウスは、経口投与後に多糖類の吸収が大幅に減少しました。物理的結合試験でもモデル多糖類がクラチリンに直接結合できることが示され、この被覆くぼみシステムを介して乗せられているという主張が強化されます。

細胞内の重要なヘルパーと交通信号

クラチリンは単独で働いているわけではありませんでした。芽胞小胞を締め付けて切り離すリングのように働くタンパク質ダイナミン1は不可欠で、これを阻害またはノックダウンすると多糖類の侵入が抑えられ、逆にダイナミン1を増やすと取り込みが促進されました。初期エンドソーム（細胞の最初の仕分けステーション）を制御するRab5も重要でした。内在化した多糖類はRab5としばしば共局在し、全組織でRab5を欠く動物は腸での取り込みが著しく低下していました。細胞内に入ると、糖は初期エンドソーム、リソソーム（細胞のリサイクルセンター）、ゴルジ装置、粗面小胞体などのコンパートメントを経由しましたが、正常な腸細胞と癌様細胞で通過経路は異なっていました。

糖の“ドッキングステーション”としての特殊な細胞表面受容体

研究はまた選択性の層を明らかにしました。特定の膜受容体—細胞外の信号を感知するタンパク質—が特定の多糖類に必要でした。免疫受容体Dectin‑1はβグルカンGFPBW1にとって重要であり、成長因子受容体BMPRIAはWGEの取り込みに大きな役割を果たしました。表皮成長因子受容体（EGFR）も両方の糖の侵入を支えましたが、必ずしも直接の物理的結合が検出されるわけではなく、間接的でより複雑な機構が示唆されます。これらの受容体をサイレンシングすると対応する多糖類の取り込みが低下し、過剰発現させると取り込みが増加しました。加えて、細胞内の二つの主要なシグナル伝達経路、Wnt/β‑カテニンとNF‑κBが、細胞が糖を内在化する傾向を調節していました。

将来の錠剤と粉末への意味

総じて、この研究は、いくつかの大きな天然多糖類がクラチリン、ダイナミン1、Rab5、特定の膜受容体を中心とした協調的システムを使って腸から完全な形で血流へと取り込まれ得ることを示しています。専門外の人にとっての重要なメッセージは、「大きすぎて吸収されない」は絶対的な法則ではないということです。腸細胞は特定の複雑な糖を取り込む能動的なゲートウェイを備えています。これらのゲートウェイとそれを助けるタンパク質を理解することは、体内の標的に確実に到達する新しい経口多糖類ベースの医薬品やサプリメントの設計を導き、一部の治療で注射を不要にする可能性があります。

引用: Liao, W., Cao, D., Wang, Y. et al. 1,3-and 1,4-linked polysaccharides uptake in intestinal cells relies on clathrin/dynamin 1/Rab5-dependent endocytosis. Nat Commun 17, 1831 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68542-w

キーワード: 多糖類の吸収, 腸のエンドサイトーシス, クラチリン ダイナミン Rab5, 経口炭水化物医薬, βグルカンの取り込み