配列ベースの生成AIによる多用途トリプトファン合成酵素の設計

AIで酵素に新たな能力を教える

現代社会は医薬品や材料、特殊化学品といった分子に支えられており、これらはしばしば多大なエネルギーを消費し汚染を伴う工程で生産されます。自然界の触媒である酵素は、同様の反応をクリーンかつ効率的に行えますが、新しい産業用途に適した酵素を見つけたり作り出したりするのは時間がかかり不確実性も高いです。本研究は、テキスト生成チャットボットの背後にあるのと同じクラスの技術、生成型人工知能が、実験室でよく働くだけでなく、時には進化や長年の工学的改良で得られた最良の酵素を上回るような全く新しい酵素を設計できることを示します。

日常生活で酵素が重要な理由

酵素は生細胞内で化学反応を加速する小さなタンパク質の機械です。化学者はこれらを転用して、従来の化学より少ないエネルギーや有害な試薬で薬や食品成分などの価値ある生成物を作る術を学びました。ただし、新しい用途は通常、特定の出発物質を受け入れ、加工条件に耐え、高収率を出すといった“ちょうどよい”性能を持つ酵素を必要とします。従来の「誘導進化」は、多数の変異体を作っては試すことを世代ごとに繰り返して酵素を改良します。これは有効ですが、まともな出発酵素に依存し、何か月〜何年もの試行錯誤を要するため、多くの有用な反応が未探索のまま残ります。

言語モデルにDNAを書かせる

研究者たちはGenSLMと呼ばれるゲノム規模の言語モデルに着目しました。これは言語モデルがテキストの文法や文体を学ぶのと同様にDNAのパターンを学習します。完成したタンパク質配列を扱う代わりに、GenSLMは細胞が遺伝子をタンパク質に翻訳するのと同じ三塩基コドンでDNAを読み書きします。まずチームは、トリプトファンの生合成を助ける複雑な酵素サブユニットであるTrpBの自然遺伝子を数万件用いてGenSLMを微調整しました。次にモデルに全く新しいtrpB遺伝子を数千個生成させました。単純な計算フィルタで、短すぎる・長すぎる・正しく折りたためなさそう・既知の天然酵素とほぼ同一といった配列を除外し、最終的に実験的検証のために105の多様な候補を細菌で評価しました。

計算設計から機能する触媒へ

これら105のAI設計TrpB酵素を大腸菌（E. coli）で作製すると、多くは良好に折りたたまれ高発現しました。数十個は主要な仕事、すなわちインドールと天然の相方であるセリンをトリプトファンに変換する反応を行えました。いくつかは高温でも堅牢に機能し、耐熱性を明示的に設計していなかったにもかかわらず耐性を示しました。比較試験では、GenSLM由来のTrpBの一部が、独立して75°Cで機能するように何年もかけて進化させられたベンチマーク酵素と同等かそれ以上の性能を示しました。特に優れた設計品230は、室温でも高温でもこの工業的ベンチマークより多くのトリプトファンを生産し、配列データのみで訓練されたモデルが一気に最高水準の性能に到達し得ることを示しました。

自然が作らなかった新たな柔軟性

続いて研究者たちは、インドール誘導体、別のアルコール様の相方、そして薬品製造に使われるフッ素化化合物といった非天然基質のパネルで酵素を試しました。天然のTrpBは通常基質選択性が高く、こうした代替基質に対してはほとんど活性を示しません。驚くべきことに、AI生成酵素はしばしばより冒険的でした。試した各非天然基質について、少なくとも1つのGenSLM設計が計測可能な活性を示し、多くは天然酵素より良好に働きました。再び230番の変異体が突出しており、7種類の代替基質をいずれも試されており、収率は控えめなものからほぼ完全なものまで幅があり、この酵素族でこれまで見られなかった広い“寛容性”を示しました。それでも研究者が230を最も近縁の天然酵素（400アミノ酸中わずか78箇所が異なる）と比較すると、全体の立体構造や重要な活性部位残基はほぼ同一であるにもかかわらず、天然酵素にはこの多様性が欠けていました。

将来のグリーンケミストリーへの示唆

専門外の人に向けた要点は、既存のDNA配列だけで訓練されたAIモデルが、自然が試さなかった現実的な新酵素を想像でき、その中には現在使われているものより化学にとって優れたものが含まれるということです。これらAI設計のTrpB変異体は天然酵素の基本的な形と機能を保ちながら、多種の出発物質を扱える異例の能力を獲得しました。この柔軟性により、薬や他の製品への酵素ベースのルートを発見するために必要な実験作業量が劇的に減る可能性があります。設計、DNA合成、検査がより速く安価になれば、同様の生成モデルは酵素探索を遅いトレジャーハントから迅速で日常的な設計作業へと変え、より多くの工業化学をクリーンな酵素駆動プロセスへ移行させるのに貢献するでしょう。

引用: Lambert, T., Tavakoli, A., Dharuman, G. et al. Sequence-based generative AI design of versatile tryptophan synthases. Nat Commun 17, 1680 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68384-6

キーワード: 酵素工学, 生成型AI, タンパク質設計, トリプトファン合成酵素, バイオ触媒