絶対的動的と相対的静的：がん発生における解糖系とOXPHOSの関係

なぜがんのエネルギー選択が重要なのか

がん細胞は極端な持久系アスリートのようなものです：成長し、転移し、治療を回避するために常に燃料を補給し続けなければなりません。本総説は、腫瘍細胞が利用する二つの主要なエネルギーシステム――速いものと効率の良いもの――の仕組み、そしてそれらをどのように混ぜ、切り替えるかを説明します。これらの変化するエネルギー戦略を理解することは、疾患の全経過を通じた診断と治療を考え直す新たな視点を提供します。

細胞が燃料を作る二つの主要経路

私たちの細胞は通常、二つの中核的な経路でエネルギーを生成します。解糖系は迅速で「現金収入」のようなシステムで、糖を素早く分解しますが単位当たりのエネルギー収率は比較的低い。酸化的リン酸化（OXPHOS）はミトコンドリア内部で動作し、高効率の発電所のように多くのエネルギーを生み出しますが、十分な酸素と栄養供給を必要とします。長年、がんは酸素が存在してもほぼ専ら解糖系に依存すると考えられてきました（ワールブルク効果）。しかし新たな証拠はこの単純な見方を覆します：多くの腫瘍は機能的なミトコンドリアを保持し、OXPHOSや三酸化物（TCA）回路を解糖系と並行して利用できるため、従来よりも多彩で柔軟なエネルギー武器庫を持っています。

多様な細胞、さまざまな燃料選択

腫瘍は均一な塊ではありません。それはがん細胞、支持細胞、血管、免疫細胞を含む小さな生態系であり、それぞれが異なる燃料需要を持ちます。血管に近く酸素や栄養に恵まれた細胞もいれば、供給が乏しい深部に埋もれた細胞もあります。その結果、同じ腫瘍内で解糖系を好む細胞、主にOXPHOSに依存する細胞、あるいは両方を同時に使う細胞が存在します。この代謝的多様性（ヘテロジェネイティ） は、血流、栄養状態、細胞種、周囲のシグナルの違いから生じます。さらに腫瘍はしばしば代謝的共生を示します：解糖的な細胞は廃棄物のような乳酸を放出し、隣接するOXPHOS依存の細胞がそれを取り込み有用な燃料として燃やします。同様の乳酸共有はがん細胞と線維芽細胞、血管内皮細胞、免疫抑制性細胞などの支持細胞との間でも起こり、腫瘍の生存と治療抵抗性を助けます。

常に変化する：腫瘍のエネルギーは時間とともにどう変わるか

腫瘍代謝はある時点で多様であるだけでなく、非常に動的でもあります。腫瘍が成長するにつれて、低酸素、酸の蓄積、栄養不足、組織剛性の変化など変わりゆく条件に直面します。厳しい低酸素条件下では、多くのがん細胞が解糖系へとシフトします。一方、酸の蓄積や糖の欠乏下では、より強くOXPHOSに依存する方向へ戻ることもあります。同じ柔軟性は重要な生物学的な節目の間にも見られます。急速に分裂する細胞は新しいDNA、脂質、膜のための原料を作るために解糖系に依存します。休止中や血流中を循環する細胞はしばしばOXPHOSにより依存します。浸潤や転移の過程では、がん細胞は何度も燃料選択を調整します：ある段階では解糖系が有利で、別の段階ではOXPHOSが有利となり、新たな臓器に植民した転移細胞は到達先組織という“土壌”に合わせて代謝を調整します。

切り替えを決める遺伝子、酵素、発電所

細胞の機械装置の奥深くで、遺伝子や酵素がこれらのエネルギー選択を制御します。オンコジーンや腫瘍抑制遺伝子は細胞を解糖系やOXPHOSへと傾けることができ、あるいは両方を高めることを可能にします。クエン酸、コハク酸、またはイソクエン酸などを扱う主要なTCA酵素の変異や変化はバランスを傾け、時に血管新生や浸潤のようながん促進シグナルを生むことがあります。重要な分岐点に位置する酵素――例えば糖由来の炭素がエネルギーになるか材料になるかを決めるピルビン酸キナーゼM2（PKM2）など――は解糖系とミトコンドリア機能を結びつけます。同時に、腫瘍領域ごとのミトコンドリアの数、構造、性能の違いが可能なエネルギー状態の幅をさらに広げます。

変動するエネルギー標的を通して治療を再考する

腫瘍細胞は解糖系とOXPHOSの間を切り替えられるため、単に一方の経路を遮断するだけでは不十分なことが多く、がんは燃料利用を回避して生き残る可能性があります。著者らは、がんのエネルギー代謝は一時的にしか安定せず、本質的に常に変化していると論じます。彼らは腫瘍を時間を通して計測されるべき「エネルギー代謝スペクトル」として捉えることを提案します。実践的には、病期ごとに腫瘍の燃料嗜好を追跡し、解糖系とOXPHOSの阻害剤を組み合わせて個別化することを意味するかもしれません。そのような動的で代謝に基づく治療戦略は、腫瘍の電源をより確実に断ち、適応能力を制限し、疾患の長期制御を改善する可能性があります。

引用: Bao, X., Hou, B., Guo, Z. et al. Absolute dynamic and relative static: the relationship of glycolysis and OXPHOS in cancer development. Cell Death Discov. 12, 136 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-02992-5

キーワード: がん代謝, 解糖系, 酸化的リン酸化, 腫瘍微小環境, 代謝的可塑性