大腸癌由来のオステオポンチンはPI3K/AKT/CSF1–CSF1R軸を介してマクロファージを転移促進性のM2状態へ再配線する

大腸がん患者にとってなぜ重要か

大腸がん（結腸・直腸がん）による死亡の大部分は、原発腫瘍そのものではなく、他臓器への転移が原因です。本研究は、がん細胞が周囲の免疫細胞とどのように“会話”して腫瘍の拡大を助けているかを探ります。がん細胞が免疫細胞を戦う側から支援する側へ書き換えるために送る重要なシグナルを突き止めることで、進行した大腸がんの転移を遅らせたり止めたりする新たな治療戦略を示唆しています。

粘着性のあるタンパク質の暗い一面

研究者らはオステオポンチン（OPN）と呼ばれるタンパク質に着目しました。OPNは腫瘍内のがん細胞と一部の免疫細胞の双方から産生されます。OPNは多くのがんで予後不良と関連してきましたが、大腸がんで転移をどう促すかは不明でした。大規模な患者データベースと腫瘍サンプルを解析したところ、OPNは正常な大腸組織より大腸がん組織で著しく高く、とくに進行例や遠隔転移のある患者で高値でした。腫瘍中のOPNが多い患者では生存率が一般に低く、OPNが攻撃性の高い治療抵抗性のがんと密接に結びついていることを示唆します。

問題はがん細胞だけではない

驚くべきことに、研究者が培養内で大腸がん細胞にOPNを多くまたは少なく発現させても、それだけで細胞の浸潤性や運動性が大きく変わるわけではありませんでした。増殖、遊走、人工膜を介した侵襲能はほとんど変化しませんでした。これはOPNが主にがん細胞自身の力を直接高めるという一般的な考えに疑問を投げかけます。そこで研究チームは腫瘍の周辺環境――いわゆる腫瘍微小環境、特にマクロファージと呼ばれる免疫細胞群に注目しました。これらは腫瘍を攻撃する“M1”状態にも、支援する“M2”状態にもなり得ます。

免疫細胞が腫瘍の協力者に書き換えられる仕組み

単一細胞の遺伝子解析や患者組織の高度な染色解析により、OPNはがん細胞だけでなく腫瘍関連マクロファージからも産生されることが示されました。既に転移している腫瘍では、がん細胞と特定のサブタイプのマクロファージの双方でOPNが豊富でした。これらのマクロファージはM2様の腫瘍支持的な状態にある傾向があり、腫瘍内のOPNレベルが高いほど数が増えていました。マウスモデルでは、OPNを多く産生するよう改変した腫瘍はこうしたM2様マクロファージをより多く引き寄せ増殖が速くなり、OPNを減らした腫瘍はM2マクロファージが少なく増殖も遅くなりました。これはOPNが腫瘍環境でマクロファージを強力に動員し再プログラムする因子であることを示しています。

隠れたシグナル連鎖：OPNから転移へ

分子経路を突き止めるため、研究者らはヒトマクロファージをOPN量の異なる大腸がん細胞と共培養しました。OPNが高いがん細胞はマクロファージをM2状態へ押しやり、双方向の動きを促しました：マクロファージは腫瘍へ移動し、マクロファージからのシグナルに応じて腫瘍細胞はより侵襲的になりました。さらに解析すると、OPNはマクロファージ内でPI3K/AKTというシグナル経路を活性化することが分かりました。この活性化によりマクロファージは大量のCSF1を放出し、同時に表面のその受容体であるCSF1Rの発現を上げます。CSF1はループとして作用し、M2の転移促進的状態をさらに強化し続け、マクロファージを腫瘍へ引き寄せます。

ループを遮断して転移を遅らせる

腹腔内に転移を形成する大腸がんのマウスモデルで、研究者らはCSF1R阻害薬PLX3397を試験しました。OPN高発現腫瘍を持つマウスは多くの転移結節を形成しましたが、CSF1R阻害剤の投与により転移の数と腫瘍中のM2様マクロファージの存在は大幅に減少しました。腫瘍細胞は増殖が抑えられ、アポトーシス（プログラム細胞死）の兆候が増えました。重要なのは、この薬は炎症性のタイプを大きく損なうことなく腫瘍促進性のマクロファージを主に枯渇させたことで、腫瘍の支持基盤を比較的標的的に弱める可能性を示しています。

将来の治療にとっての意味

非専門家向けの要点は、一部の大腸がんが転移に成功するのは、がん細胞自体が特に凶暴だからだけでなく、周囲の免疫細胞を乗っ取り協力者に変えてしまうからだということです。本研究では、がん細胞由来のOPNがPI3K/AKTおよびCSF1/CSF1Rのシグナル連鎖を通じてマクロファージをマスター制御し、転移に適した環境を作り出しています。この連鎖を切る、特にCSF1Rの段階で介入することでマウスでの腫瘍の広がりを減らせました。これにより、OPNレベルを測定することでマクロファージ標的薬の恩恵を受ける可能性のある患者を特定できるかもしれないこと、そしてそのような薬を既存治療や免疫療法と組み合わせることで進行大腸がんの患者に新たな希望をもたらす可能性があることが示唆されます。

引用: Liang, X., Qin, F., Yuan, Z. et al. Colorectal cancer-derived osteopontin rewires macrophages into a pro-metastatic M2 state via the PI3K/AKT/CSF1-CSF1R axis. Cell Death Discov. 12, 92 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-02945-y

キーワード: 大腸がん, オステオポンチン, 腫瘍関連マクロファージ, 転移, CSF1R阻害