SHANK3およびベータシヌクレインはPhelan-McDermid症候群の新しい血中バイオマーカーである：パイロット研究

家族にとってこの研究が重要な理由

Phelan-McDermid症候群は稀な遺伝性疾患で、知的障害や自閉症に似た特徴、重度の発語困難を引き起こすことが多いです。新たな実験的治療が開発される中で、医師らはこれらの治療が疾患の基礎生物学に影響を与えているかを示す、簡便で再現性のある検査を緊急に必要としています。本研究は、神経細胞の接続に関連する二つのタンパク質を追跡することで、定期的な採血が脳の「窓」として機能するかを検討しています。

大きなコミュニケーションの課題を伴う希少疾患

Phelan-McDermid症候群は通常、染色体22上にあるSHANK3という遺伝子の損傷によって引き起こされます。SHANK3は神経細胞同士がやり取りする接点を構成するのを助けます。この遺伝子の一方のコピーが欠損または機能不全になると、多くの人が出生時の筋緊張低下、歩行や発語の遅れ、知的障害、けいれん、そして自閉スペクトラムに関連する行動を示します。遺伝子検査で診断は確定できますが、診断が付いた後でも、家族や臨床医は症状がどのように進行するかを予測したり、治療が実際に生物学的変化をもたらしているかを測定する手段を欠いています。

単純な採血で手がかりを探す

研究者らは血中で検出可能かもしれない二つのタンパク質に注目しました。第一はSHANK3自身で、末梢血単核球と呼ばれる白血球の一種で測定されます。第二はベータシヌクレインで、これは神経細胞の接続部に存在し血中に漏れ出すことがあり、シナプスの機能状態を反映する可能性があります。まず研究チームはShank3を完全に欠くマウスを用いて、これらのマーカーが血中で確かに検出でき、標準的なマウスと遺伝子欠損マウスを明確に区別できることを示しました。つぎにPhelan-McDermid症候群の23名と比較のための健常ボランティア群から血液サンプルを採取しました。

症候群を反映する二つの血中シグナル

Phelan-McDermid症候群の人々では、白血球におけるSHANK3レベルは対照群に比べ平均で約75％低下しており、遺伝子の働くコピーが一つだけ残っているという考えに一致します。この低下はSHANK3に影響するさまざまな遺伝的サブタイプで一貫しており、年齢、性別、あるいは免疫細胞構成の大きな違いによって説明されるものではありません。重要なことに、症候群の個人のうち、以前に獲得した技能を失った（発達退行と呼ばれる）人々は特にSHANK3レベルが低い傾向があり、より重い臨床経過と関連していることが示唆されます。一方、血漿中のベータシヌクレインは症候群群で対照より高く、発語ができないか単語だけを使う人々で特に高く、文で話せる人では低めであり、発話能力と関連していることを示しています。

マウスモデルでの治療反応性の検証

これらのマーカーが治療に応答するかを確認するため、研究チームはShank3マウスモデルに戻りました。彼らは、以前にShank3関連の問題を改善すると示された脳内受容体（mGlu5）の活性を高める化合物でマウスを治療しました。10日間の投与後、Shank3欠損マウスの血中ベータシヌクレインレベルは正常に近づき、一方で処置を受けた健常マウスでは有意な変化は見られませんでした。このパターンは、ベータシヌクレインが遺伝的状態によって変動するだけでなく、標的を絞った介入に応じて変化し得ることを示しており、治療効果をモニターするバイオマーカーとして重要な要件を満たすことを示唆します。

今後のケアにとっての意義

このパイロット研究は、標準的な採血からPhelan-McDermid症候群に対する二つの相補的な指標が得られる可能性を示しています。白血球中のSHANK3低下は主要な遺伝学的問題を反映しており、発達技能の喪失を経験したかどうかと関連しているように見えるため、治療が目標分子にどれほど関与しているかを追跡するうえで有望です。血漿中の上昇したベータシヌクレインはシナプス関連のストレスを反映し発語困難と相関しており、マウスでは関連する脳経路を調節する薬剤下で正常化に向かうことが示されました。これらの発見は、より大規模で若年の患者群を長期にわたって調べることで、将来的に医師が疾患進行を追跡し新しい治療の客観的効果を測定するのに役立つ簡便な血液検査の基礎を築く初期的な証拠を提供します。

引用: Pagano, J., Perez Arevalo, A., Nosanova, A. et al. SHANK3 and beta-synuclein are novel blood-based biomarkers for the Phelan-McDermid Syndrome: a pilot study. Transl Psychiatry 16, 201 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03932-8

キーワード: Phelan-McDermid症候群, SHANK3, ベータシヌクレイン, 血中バイオマーカー, 自閉スペクトラム症