非標的プロトンNMRベースのメタボロミクスが治療抵抗性と非治療抵抗性統合失調症患者の循環する生化学的特徴を明らかにする：パイロット研究

難治性精神病において血液化学が重要な理由

多くの統合失調症患者は標準的な薬で改善しますが、およそ3人に1人は複数の薬を試しても幻覚、妄想、思考障害に苦しみ続けます。本研究は、簡便な血液検査が治療に反応する患者と反応しない患者の間に潜む化学的差異を明らかにできるかを調べ、より個別化された治療や新しい治療法の開発につながる可能性を探っています。

同じ診断、しかし異なる経過をたどる二群

研究者らは統合失調症と診断された成人26名に着目し、2つの同数群に分けました。一方の群は一般的な抗精神病薬に反応しましたが、もう一方は「治療抵抗性」統合失調症で、少なくとも2回の十分な薬物治療後も症状が持続し、現在は最後の手段であるクロザピンを必要としていました。両群を比較することで、症状や脳画像にとどまらず、血液中を循環する化学物質に手がかりを求めようとしたのです。

身体の化学的指紋を読む

そのために研究者たちは、プロトン核磁気共鳴（1H NMR）メタボロミクスと呼ばれる手法を使い、血液サンプル中の多数の低分子を同時に測定しました。各人の血清から44種類の代謝物を同定し、高度な統計解析を用いて両群の全体的なパターンが異なるかを検討しました。その結果得られた化学的“地図”は治療抵抗性と非治療抵抗性の患者を明瞭に分け、同じ広義の精神疾患という診断を共有していても、全身代謝が測定可能なかたちで異なることを示唆しました。

アミノ酸、脳の信号伝達、細胞膜

調べた多くの分子の中で、いくつかのアミノ酸が際立っていました。治療抵抗性患者ではセリンとプロリンの濃度が低く、グリシンやグルタミン、ホルミ酸、ベタイン、乳酸などのエネルギーや脂質に関連する代謝物は高めに傾く傾向がありました。経路解析では、これらの変化が重要な生物学的経路に関わっていることが示されました。すなわち、学習や記憶に重要なNMDA型グルタミン酸受容体に供給されるセリン–グリシン系と、細胞膜の構築と維持に関わる脂質経路です。特にセリンの変化は、脳細胞の情報伝達や炎症応答に影響するスフィンゴ脂質やホスファチジルエタノールアミン代謝の乱れを示唆していました。

血中分子を認知と症状に結びつける

セリンとグリシンは脳のNMDA受容体に直接影響するため、研究チームは高性能液体クロマトグラフィーを用いてセリンの鏡像異性体であるL-セリンとD-セリンを区別するより精密な測定も行いました。年齢を考慮すると、これらアミノ酸の全体的な濃度は群間で統計的な差は認められませんでした。しかし、行動や認知を詳しく見ると、より繊細な関係が浮かび上がりました。26名全体では、D-セリンが高いほど計画、柔軟な思考、問題解決といった“実行機能”が良好でした。治療抵抗性群に限ると、総セリンに対するD-セリン比が高いほど実行機能が良く、グリシンが高いほど言語の混乱や混沌とした行動といった“非組織化”症状が少ない、という関連が見られました。こうした関係は、標準治療に良好に反応した患者群では見られませんでした。

今後のケアにとっての意味

このパイロット研究は小規模で因果関係を証明するものではありませんが、治療抵抗性統合失調症が血中で特徴的な代謝サインを持つことを示し、セリンやグリシン経路が全身代謝、NMDA受容体機能、認知が交差する可能性のあるハブであることを浮き彫りにしました。一般の方に言えば、難治性の統合失調症では問題がクラシックな治療標的であるドーパミンだけにあるのではなく、脳細胞がエネルギーを使い、膜を作り、重要なシグナル受容体を微調整する広範な化学回路にも及んでいる可能性があるということです。より大規模な集団で確認されれば、セリン関連の血液マーカーは早期にリスクのある患者を特定したり、これらの代謝経路を調整して症状や認知機能を改善する治療法の開発を導く手がかりになるかもしれません。

引用: Marino, C., Zhang, S., De Simone, G. et al. Untargeted ¹H NMR-based metabolomics unveils distinct circulating biochemical signatures between treatment-resistant and non-treatment-resistant schizophrenia patients: a pilot study. Transl Psychiatry 16, 108 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03853-6

キーワード: 統合失調症, 治療抵抗性統合失調症, メタボロミクス, セリン・グリシン経路, NMDA受容体