出生周辺期の高アンドロゲン状態と免疫活性化はげっ歯類モデルにおいて自閉症のサブタイプを再現する

妊娠が発達中の脳に与える影響

同じ遺伝的背景や環境にあっても、なぜある子どもは自閉症を発症し、別の子どもはしないのか――本研究はマウスを用いて、人で自閉症のリスク上昇と関連する二つの条件、すなわち妊娠中の男性型ホルモンの上昇と母体の強い免疫反応を調べる。妊娠末期から若年期に至るまで母マウスと子マウスを追跡することで、これら二つの影響はいずれも自閉症様の特徴をもたらし得るが、社会性、脳の構造、免疫の変化において異なるパターンを示すことを示している。

注目する二つの異なる妊娠リスク

研究チームは二つの現実的なリスク因子に着目した。まず、多嚢胞性卵巣症候群でみられるようなアンドロゲン（テストステロン）過剰暴露をモデル化した。次に、妊娠中の感染に対する強い免疫反応を模倣する母体免疫活性化をモデル化した。妊娠マウスには追加のテストステロン、免疫刺激化合物、両方、あるいはどちらでもない処置が行われた。その後、研究者らは子マウスの早期の“ベビーコール”、若年期の社会行動、反復行動、脳解剖を追跡し、同時に胎盤、胎児および新生児の脳、ストレスや成長に関連する分子も調べた。

自閉症様行動への異なる道筋

両モデルとも自閉症様の特徴を示したが、同じではなかった。アンドロゲン過剰暴露を受けた子マウスは社会的コミュニケーションに特に強い変化を示した。新生児期には母親の注意を引くための高周波の超音波コールが数や持続時間ともに減少したが、発声のピッチは通常より高かった。若年期には他のマウスと会う際の鳴き声が減り、社会的な相手と過ごす傾向も低かった。興味深いことに、馴染みのあるマウスと新しいマウスの選択を与えると、新しい方を好む傾向があり、社会的探索の基本的な動機が単に低下したのではなく変容していることが示唆された。一方、母体免疫活性化の子マウスは社会的変化は比較的穏やかであったが、反復行動の顕著な増加を示した。標準的な反復・強迫様の掘削行動を捉えるマーブル埋没テストでより多くのマーブルを埋めた。

変化する脳と免疫系の内部

脳スキャンでは、アンドロゲン暴露を受けた雄では脳全体の容積が約4パーセント小さくなっていたが、報酬や社会行動に関わる核である側坐核や、近傍のストレス・感情関連領域である床核条索束核など特定の重要領域は相対的に肥大していた。これに対し、母体免疫活性化は全体の脳サイズには影響を与えなかったものの、皮質の一部、特に反復行動と関連することの多い帯状皮質などが選択的に肥大していた。細胞レベルでは、アンドロゲン暴露若年個体に持続的な神経炎症の兆候が見られた：海馬の免疫細胞であるミクログリアはより活性化し、樹状突起が減り枝分かれが少ない状態で、これは神経回路の剪定や洗練に影響を与え得る。二つのモデルは胎盤および新生児脳の免疫分子においても異なるシグネチャーを示し、神経成長を支えるBDNFと動機づけ・報酬を調整するドーパミンD2受容体という二つの重要な脳タンパクにおいて逆方向の変化を生じさせた。

自閉症のサブタイプと性差についての手がかり

行動学的・生物学的な所見を総合すると、二つのマウスモデルは人で観察される異なる自閉症サブタイプを反映しているように見える。アンドロゲン暴露は主に社会的コミュニケーションを乱し、反復行動への影響は比較的小さく――社会的困難が反復傾向を上回る個体群に似る。母体免疫活性化はその逆のパターンを生み、反復行動が強く、社会的変化はより微妙であった。雄胎児は自然に雌より高いアンドロゲン環境にあるため、本研究はこれらホルモンの中等度の増加、あるいは脳の応答性の変化が、特に社会的コミュニケーション課題を主体とするサブタイプにおいて、男児の自閉症有病率の高さに寄与し得るという考えを支持する。

自閉症理解への意味

非専門家への要点は、「自閉症」は単一の経路や単一の脳パターンではないということだ。本研究のマウスでは、男性型ホルモンの過剰と強い母体免疫反応はいずれも発達を自閉症様の結果へと傾けたが、それぞれ異なる生物学的経路と異なる行動プロファイルを通じて起きた。これは自閉症の人々が互いに大きく異なり得る理由を説明する助けとなる。将来の治療や予防は、すべての自閉症が同じ生物学的基盤を持つと仮定するのではなく、ホルモン関連か免疫関連か、あるいはその混合かといった基礎的な原因に応じて調整される必要があることを示唆している。

引用: Burke, F.F., Randell, A.M., Sparkes, K.M. et al. Perinatal hyperandrogenization and immune activation in rodents model subtypes of autism. Transl Psychiatry 16, 97 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03821-0

キーワード: 自閉症サブタイプ, 出生前ホルモン, 母体免疫活性化, 神経発達, げっ歯類モデル