神経成長因子シグナルの活性化が肝細胞がんに対するレンバチニブ応答を制限する

このがん研究が重要な理由

肝臓がんは世界で最も致死的ながんの一つで、現代の薬剤を用いても多くの患者は当初の効果の後に反応を失います。本研究は、広く使われている薬剤レンバチニブが進行肝腫瘍に対してしばしば効力を失う理由を探ります。研究者たちは神経生物学の意外な共犯者である神経成長因子（NGF）を突き止め、このシグナルを遮断することで現在の治療がより長く、よりよく機能する可能性を示しています。

有効な薬が効かなくなるとき

レンバチニブは増殖シグナルや血流を遮断して腫瘍成長を遅らせる経口薬で、手術不可能な肝臓がんの標準治療になっています。しかし多くの腫瘍は最終的に薬剤に順応して生存し、患者の生存延長は期待ほど改善していません。この問題を臨床に近い条件で調べるために、研究チームはヒト肝腫瘍をマウスに移植してレンバチニブで治療し、生き残った腫瘍細胞を動物と培養皿の間で何度も繰り返し移植しました。数回のサイクルを経て、薬剤でほとんど死なない細胞集団を作り出し、臨床で見られる耐性を忠実に再現しました。

腫瘍に密かに栄養を与える神経シグナル

耐性細胞の周囲の培養液を手がかりに、研究者たちは細胞が環境へ放出しているタンパク質を調べました。際立っていたのは神経成長因子（NGF）で、これは主にニューロンの成長と生存を導く因子として知られています。細胞が耐性を獲得するにつれてNGFの分泌は着実に増加しました。NGFを多く含む培養液を以前は感受性のあった細胞に加えると、これらの細胞もレンバチニブに対して頑強になりました。精製NGFだけを加えるだけで薬の効きが鈍り、他の成長因子では同様の影響は見られませんでした。耐性細胞でNGFを欠損させると、治療に対する脆弱性が回復し、マウスの腫瘍増殖が遅くなり、特にレンバチニブ投与下で顕著でした。患者試料でも、レンバチニブ療法後に残存または再発した腫瘍は未治療腫瘍よりNGFが高く、腫瘍内NGFが高い患者は生存率が低いことが示されました。

腫瘍細胞が内部の仕組みを書き換える方法

研究チームは次に、肝がん細胞が基礎となる遺伝子や分解速度を変えずにNGF産生を高める仕組みを調べました。答えはNGFのRNA設計図の切断と組み立て方にありました。NGF遺伝子は長いメッセンジャーRNA型と短い型に処理され得ます。薬剤感受性の細胞では長い型が優勢ですが、耐性細胞では短い型が主になり、タンパク質への翻訳効率が大幅に高まります。スプライシング因子SRSF1はこの短い型を決定するRNA領域に特異的に結合します。その活性はSRPK1というキナーゼによって高められ、SRPK1はリン酸付加によってSRSF1を細胞核へ移行させスプライシングを促します。耐性細胞ではSRPK1が高まり、SRSF1の核内での活性が強まり、NGFの高出力なRNA型への傾斜が生じ、NGFタンパク質放出が急増します。

薬をかわすシグナルの切り替え

NGFは腫瘍細胞表面の受容体TrkAに結合して作用します。耐性細胞でTrkAが活性化されると、細胞内部の増殖シグナルの流れを再配向します。通常、肝がん細胞は主にERK1/2経路と呼ばれる古典的なタンパク質連鎖に依存して増殖を進めます。レンバチニブはこの主要経路を妨げるのに非常に有効です。しかしNGFであふれた耐性細胞では、TrkAが並列の経路であるERK5で終わる流れを好みます。レンバチニブが通常の経路を遮断すると、腫瘍は静かに依存先をERK5経路に移し、増殖と生存のシグナルを維持します。TrkAやERK5をレンバチニブと組み合わせて阻害すると、長期増殖試験で耐性細胞は格段に死にやすくなり、薬剤感受性細胞にはほとんど追加効果が見られませんでした。耐性の初期段階ではEGF受容体など他のシグナルがより重要に見えることがありますが、耐性が進むにつれてNGF–TrkA–ERK5経路が支配的な脱出経路になります。

弱点を新しい治療戦略に変える

SRPK1は正常細胞でも多様な役割を果たすため、著者らはより実用的な標的としてTrkAに焦点を当てました。彼らはすでにTRK融合遺伝子駆動腫瘍で承認されている薬剤ラロトレクチニブを試しました。肝臓でSRPK1を過剰発現するように設計したマウスモデルでは、NGFレベルが上がるとレンバチニブ単独では腫瘍抑制がほとんどなく、ラロトレクチニブ単独も効果は限定的でした。しかし両剤の併用は明らかな増強毒性を示すことなく腫瘍を強く縮小させました。患者由来腫瘍移植や、レンバチニブに耐性化しNGFが高い患者から作製したミニ腫瘍でも、ラロトレクチニブはレンバチニブへの感受性を回復させ、単剤よりも併用がはるかに有効でした。対照的にNGFが低い腫瘍はレンバチニブ単独で良く制御され、ラロトレクチニブを追加してもほとんど利益はありませんでした。

患者にとっての意義

この研究は、一部の肝臓がんが神経様の成長ループをオンにすることでレンバチニブを回避することを示しています：SRPK1とSRSF1がNGFのRNAを書き換えてNGF産生を増強し、NGFがTrkAを活性化して腫瘍内部の配線をレンバチニブが十分に阻害しない代替経路へと切り替えます。朗報なのは、この書き換えが新たな脆弱性を明らかにする点です。既存のTrkA阻害薬をレンバチニブと併用することは、特に腫瘍が高NGFや活性化TrkAを示す患者で、耐性化したがんを再感作させ得る可能性があり、安全性の面でも馴染みのある範囲にとどまる可能性があります。臨床試験で確認されれば、NGFやTrkA活性を測る簡便な組織検査が、高度進行肝がん患者に対してより個別化された併用治療を導く手助けとなるでしょう。

引用: Xu, M., Zheng, Y., Zhao, L. et al. Activation of Nerve Growth Factor signaling limits the response to lenvatinib in hepatocellular carcinoma. Sig Transduct Target Ther 11, 120 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02649-w

キーワード: 肝細胞がん, 薬剤耐性, 神経成長因子, 標的療法, レンバチニブ