ミクログリア関連の多発性硬化症進行：ヒトのin vitroモデルにおける標的同定と治療的関与

なぜ脳の免疫細胞が多発性硬化症で重要なのか

多発性硬化症（MS）はしばしば、体の免疫系が脳や脊髄を攻撃する病気として説明されます。現在の多くの治療薬は発作（再発）を効果的に減らしますが、長年にわたって多くの患者が経験するゆっくりとした、目に見えない悪化を止めることはできません。本総説では、脳に常在する小さな免疫細胞であるミクログリアが長期的な機能低下を駆動する可能性と、実験室で作製したヒト脳モデルが進行を遅らせたり止めたりする治療法探索にどのように寄与しているかを説明します。

継続的な損傷の隠れた原動力

MSは伝統的に再発型と進行型に分けられてきましたが、最近の証拠は、進行がほとんどすべての患者でごく早期に始まることを示しています。外見上は再発のみと思われる時期であってもです。再発は血液から侵入する免疫細胞によって引き起こされますが、進行は脳や脊髄内に閉じ込められた炎症によって駆動されているようです。この隔離された環境では、ミクログリアは継続的な炎症、白質および灰白質の神経繊維を覆うミエリンの喪失、酸化関連の有害物質の蓄積、修復の失敗といった多くの有害プロセスに関与します。その結果、神経細胞とその接続が徐々に失われます。ミクログリアは通常、破片の除去や神経細胞の支持を通じて脳の健康を保ちますが、MSでは保護的役割を失いより攻撃的な状態に傾くことが多く、進行を駆動する主要な候補となります。

従来の動物モデルが不十分な理由

数十年にわたり、マウスなどの動物を用いた研究は再発を抑える薬の開発に不可欠でしたが、進行を止める治療法の創出にはほとんど結びついていません。その理由の一つは、動物モデルはヒトのMSを部分的にしか模倣せず、患者の脳で見られる複雑で長期にわたる炎症を完全には再現できないことです。齧歯類由来のミクログリアは重要な遺伝子や応答がヒトのものと異なります。そのため、動物で有望に見えた治療がヒトでは効果を示さないことが多くあります。進行型MSを真に再現する動物モデルの不足は、研究者をしてミクログリアや他の脳細胞をより直接的に研究できるヒト由来の実験系構築へと駆り立てました。

シャーレ内でヒトの脳モデルを作る

研究者は現在、ヒトミクログリアを研究するために複数の層を持つ実験モデルを用いています。動物やヒト脳組織から直接採取した一次細胞は多くの自然な特徴を保持しますが、入手が困難で、原発環境から離れると速やかに変化し、規模拡大が難しいという欠点があります。こうした問題を克服するために研究者は人工多能性幹（iPS）細胞に目を向けています。iPS細胞は成人の細胞を再プログラムして得られる柔軟な幹細胞様の状態で、これをミクログリア、ニューロン、その他の脳細胞へ誘導できます。平面培養では、iPS由来ミクログリアは多くの重要な性質を再現でき、大量生産が可能なため詳細な実験や薬剤スクリーニングに適しています。さらにMS患者由来のiPS細胞から細胞を作製すれば、遺伝子発現の変化やストレス応答・破片除去の差異といった個別の内在的な違いを明らかにできます。

より現実的な脳の近隣環境を再現する

ミクログリアの挙動は周囲の環境に強く影響されるため、研究者は単一層を超えたより現実に近い系へと進みました。二次元の共培養では、ミクログリアがニューロンや支持細胞とともに育つことでより自然な形態や挙動を示し、細胞間相互作用を調べることが可能になります。三次元のスフェロイドやオルガノイド—自己組織化する小さな脳様組織片—はさらに進んで、より柔らかく混雑した環境を提供し、実際の脳組織に近づけます。これらの構造にミクログリアを埋め込むと、複雑に分岐した形態を示し、損傷に反応し、血液脳関門様の層と相互作用し、MS患者の脳脊髄液由来の炎症性シグナルに応答します。こうしたモデルは、慢性的な炎症がミクログリアやアストロサイトにおける「疲弊しつつ炎症を続ける」状態（細胞周期停止や老化様状態）を引き起こす仕組みや、ミクログリアの脂質処理変化がミエリン修復を阻害する経路の研究に用いられてきました。並行して、ヒトiPS由来ミクログリアやオルガノイドをマウス脳に移植すると、生体内ネットワーク内でさらなる成熟を遂げ、既存のMS様疾患モデルで機能を試験することができます。

実験モデルから将来の治療へ

まとめると、これらヒト由来のin vitroおよびキメラモデル群は、ミクログリアがMS進行にどのように寄与するかを解明し、有害なミクログリア活性を鎮めつつ保護的機能を回復させることを目指す新規治療を試験するためのツールキットを形成します。どのモデルもヒト脳を完全には再現しませんが、それぞれがパズルの異なる断片を捉え、単純な細胞培養と不完全な動物モデルの間のギャップを埋めます。これらの系からの知見を組み合わせることで、炎症、老化様変化、ミクログリアの脂質代謝を制御する経路などの精密な薬剤標的が同定され、最終的に進行性MSに特徴的な徐々の障害を遅らせる、あるいは止める治療へとつながることが期待されます。

引用: Blenkle, A., Geladaris, A. & Weber, M.S. Microglia-associated progression of multiple sclerosis: target identification and therapeutic engagement in human in vitro models. Exp Mol Med 58, 357–365 (2026). https://doi.org/10.1038/s12276-026-01647-w

キーワード: 多発性硬化症の進行, ミクログリア, 人工多能性幹細胞, 脳オルガノイド, 神経炎症