Plasticità epitelio-mesenchimale e immunosoppressione nei carcinomi canini rivelano una sovraregolazione cross-species di CD109

Indizi sul cancro nascosti nei cani

Molti cani di compagnia sviluppano tumori mammari (al seno) che assomigliano in modo sorprendente ai tumori mammari umani. Questo studio sfrutta quei tumori canini che si manifestano naturalmente per rispondere a una domanda urgente in oncologia: perché alcuni tumori riescono a spegnere l’attacco del sistema immunitario mentre altri rimangono vulnerabili. Osservando come i tumori dei cani cambiano forma e comportamento cellulare e come rispondono le cellule immunitarie, i ricercatori hanno scoperto un meccanismo condiviso tra specie per l’evasione immunitaria del cancro, con implicazioni dirette per i pazienti umani.

Cellule tumorali che cambiano forma

Le cellule tumorali non sono bloccate in un’unica identità. Possono passare da una forma “epiteliale” ordinata e a mattoncini a una forma più libera e mobile “mesenchimale”, spesso stabilizzandosi in stadi intermedi. Questo spettro flessibile, chiamato plasticità epitelio–mesenchimale (EMP), è già noto per favorire l’invasione e la diffusione dei tumori. Nei carcinomi mammari canini, il gruppo ha esaminato oltre 50 tumori e ha riscontrato che i tumori di grado elevato e più pericolosi mostravano segni più marcati di questo programma di cambio di forma: perdita delle strutture ordinate, presenza di cellule fusiformi e alterazione di proteine di superficie chiave che normalmente mantengono le cellule coese.

Come i tumori spengono l’attacco immunitario

I ricercatori hanno quindi verificato se questo rinnovamento cellulare coincidesse con cambiamenti nel “vicinato” immunitario del tumore. Nei tumori a basso grado, più epiteliali, le cellule T — in particolare i linfociti citotossici in grado di distruggere le cellule tumorali — erano relativamente abbondanti. Man mano che i tumori tendevano verso stati quasi-mesenchimali e gradi istologici più elevati, il numero complessivo di cellule T diminuiva, mentre aumentava la proporzione di cellule T regolatorie e di macrofagi di tipo M2 pro-tumorali. In altre parole, mentre le cellule diventavano più plastiche e invasive, il microambiente circostante passava da favorevole all’immunità a soppressivo, rispecchiando pattern osservati in precedenza solo in modelli murini.

Segnali che attirano il sostegno sbagliato

Per capire come questi tumori riprogrammino l’ambiente circostante, il team ha sequenziato l’RNA di un insieme selezionato di tumori canini che spaziavano da stati epiteliali, misti e quasi-mesenchimali. I tumori eterogenei e quasi-mesenchimali attivavano una serie di fattori secreti noti per attenuare le risposte immunitarie e attrarre cellule soppressive. Tra questi vi erano molecole come CD73, che genera adenosina in grado di “addormentare” le cellule immunitarie, e chemochine come CXCL12 e SPP1, che aiutano a reclutare macrofagi e altri collaboratori che finiscono per sostenere la crescita tumorale. È importante notare che anche i tumori con solo una frazione di cellule quasi-mesenchimali mostravano forti firme immunosoppressive, suggerendo che una piccola sottopopolazione aggressiva può dettare il comportamento dell’intero tumore.

Un nuovo protagonista: CD109 in cani, topi e umani

Tra le molte molecole aumentate con l’EMP, una si è distinta: una glicoproteina di superficie chiamata CD109. Nei tumori mammari canini, i livelli di CD109 erano più elevati nei tumori più mesenchimali, di grado più alto e di tipo basale, e tendevano a essere associati a prognosi peggiori. Analizzando dataset murini e umani esistenti, gli autori hanno mostrato che CD109 è elevato anche nei tumori mammari murini quasi-mesenchimali e nelle cellule di cancro mammario umano aggressive di tipo basale. Un regolatore chiave del cambiamento di stato cellulare, il fattore di trascrizione Snail, si lega direttamente vicino al gene CD109, collegandolo meccanisticamente al programma EMP. Analisi single-cell hanno confermato che l’espressione di CD109 è concentrata nelle cellule tumorali più simili al fenotipo mesenchimale e coesiste con altri segnali immunosoppressivi.

Strategie condivise di fuga immunitaria in molti tumori

Per verificare quanto siano generali questi schemi, il team ha rianalizzato dati di RNA di diversi altri tumori canini di origine epiteliale, inclusi carcinomi squamocellulari orali, uroteliali invasivi e polmonari. In questi tipi tumorali, i marcatori di EMP erano costantemente correlati a una maggiore espressione di fattori paracrini immunosoppressivi — in particolare CD73, SPP1 e CXCL12 — sebbene il legame di CD109 con l’EMP risultasse più forte e specifico nei carcinomi mammari. Ciò suggerisce un copione comune: quando i tumori adottano stati più plastici e invasivi, attivano contemporaneamente segnali chimici che rimodellano il paesaggio immunitario a loro favore.

Cosa significa per cani e persone

Per il lettore non specialistico, la conclusione è che quando le cellule tumorali nei cani imparano a cambiare forma e identità, imparano anche a zittire il sistema immunitario e a resistere alle immunoterapie moderne. Poiché i tumori canini rispecchiano da vicino la malattia umana, questi risultati indicano bersagli condivisi — come CD73 e il recentemente evidenziato CD109 — che potrebbero essere bloccati per riattivare l’attacco immunitario in entrambe le specie. In futuro, misurare queste molecole potrebbe aiutare a identificare i tumori ad alto rischio e a guidare trattamenti combinati che non solo mirano alle cellule tumorali, ma smantellano anche lo scudo protettivo che costruiscono intorno a sé.

Citazione: Bakhle, K., Nelissen, S., Li, L. et al. Epithelial-mesenchymal plasticity and immunosuppression in canine carcinomas reveals cross-species upregulation of CD109. Commun Biol 9, 303 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09587-x

Parole chiave: carcinoma mammario canino, plasticità epitelio-mesenchimale, microambiente immunitario tumorale, CD109, resistenza all’immunoterapia oncologica