Asse di segnalazione AXL–SHC1 media la resistenza adattativa agli inibitori tirosin-chinasici mirati su HER2 nei tumori polmonari e gastrici con alterazioni di HER2

Perché alcuni tumori eludono i nuovi farmaci

I farmaci antitumorali mirati hanno trasformato il trattamento di molti pazienti concentrandosi sulle specifiche molecole che guidano la crescita del tumore. Tuttavia, anche con queste terapie di precisione, le remissioni complete e durature sono rare. Questo studio affronta una domanda urgente per le persone con tumori polmonari e gastrici guidati da un gene chiamato HER2: perché i tumori che inizialmente si riducono con compresse che bloccano HER2 lasciano quasi sempre dietro di sé un nucleo ostinato di cellule che poi causano recidiva — e come i medici potrebbero chiudere questa via di fuga fin dall’inizio?

Uno sguardo più attento ai tumori guidati da HER2

HER2 è un centro di segnalazione che aiuta le cellule a crescere e sopravvivere. Quando è alterato o sovraespresso, può trasformare cellule normali della mammella, dello stomaco o del polmone in cellule tumorali. Diversi farmaci moderni chiamati inibitori delle tirosin-chinasi (TKI) sono progettati per spegnere HER2 all’interno delle cellule tumorali. Questi farmaci, tra cui mobocertinib e altri, possono ridurre i tumori e ritardarne la progressione. Tuttavia, nei tumori polmonari e gastrici i loro benefici sono spesso temporanei. Una piccola frazione di cellule tumorali riesce a sopravvivere all’assalto iniziale del farmaco in uno stato di tolleranza al farmaco, evolvendo poi in tumori pienamente resistenti. Comprendere cosa mantiene vive queste cellule sopravvissute è essenziale per progettare trattamenti di prima linea più intelligenti.

Una via di salvataggio di riserva chiamata AXL

I ricercatori hanno analizzato linee cellulari di tumori polmonari e gastrici con alterazioni di HER2 per vedere quali altri interruttori di segnalazione aiutavano le cellule a resistere agli TKI mirati su HER2. Hanno identificato un recettore chiamato AXL come attore chiave. Quando le cellule venivano trattate con farmaci che bloccano HER2, AXL veniva attivato e restava acceso, anche quando i principali segnali guidati da HER2 erano attenuati. Questa attivazione manteneva in funzione una via di sopravvivenza importante, nota come AKT–mTOR. Silenziare AXL con strumenti genetici o bloccarlo con farmaci sperimentali rendeva le cellule tumorali molto più sensibili a diversi TKI mirati su HER2, portando a una crescita cellulare ridotta e a maggiore morte cellulare nei saggi di laboratorio.

Come le proteine ausiliarie collegano la via di fuga

Il gruppo ha quindi indagato come AXL diventi così influente sotto la pressione del farmaco. Hanno scoperto che il trattamento con TKI su HER2 aumentava i livelli di GAS6, la molecola partner naturale che attiva AXL sulla superficie cellulare. Hanno anche dimostrato che, dopo l’esposizione al farmaco, AXL si legava fisicamente a HER2 e ai suoi parenti EGFR e HER3, sfruttando di fatto la stessa circuiteria di sopravvivenza che HER2 normalmente controlla. All’interno della cellula, proteine adattatrici chiamate SHC1 e SHCBP1 fungevano da nodi di collegamento. Quando HER2 veniva bloccato, SHC1 si staccava da SHCBP1 e invece si legava ad AXL, mentre SHCBP1 si spostava nel nucleo dove contribuiva a promuovere il ciclo cellulare. L’abbattimento di SHC1 o SHCBP1 indeboliva la segnalazione AKT e riduceva la sopravvivenza cellulare, rivelando un asse AXL–SHC1–SHCBP1 che sostiene la crescita quando HER2 è inibito.

Fermare le cellule tolleranti ai farmaci prima che si affermino

Per imitare ciò che avviene nei pazienti, gli scienziati hanno permesso alle cellule tumorali di crescere per giorni in presenza di mobocertinib, selezionando una piccola popolazione che tollerava il farmaco. Queste cellule tolleranti al farmaco crescevano lentamente ma erano chiaramente meno sensibili all’inibitore di HER2 rispetto alle cellule originali. La loro sopravvivenza dipendeva ancora fortemente da AXL: l’aggiunta di un bloccante di AXL riduceva nettamente la loro crescita e attenuava l’attività di AKT. In modelli murini portatori di tumori polmonari con alterazioni di HER2 e positività per AXL, la combinazione di mobocertinib con un inibitore di AXL ha ridotto i tumori in misura maggiore, diminuito le cellule in divisione e aumentato i segni di morte cellulare programmata rispetto al solo farmaco su HER2 — senza tossicità aggiuntiva. I tumori ingegnerizzati per sovraesprimere AXL rispondevano in modo significativamente minore al solo mobocertinib, ma rispondevano nuovamente quando veniva aggiunto l’inibitore di AXL.

Quali implicazioni per i trattamenti futuri

È importante che campioni tissutali di pazienti con tumori polmonari e gastrici alterati in HER2 rivelassero che circa un quarto presentava alti livelli di AXL, e la maggior parte aveva almeno una certa presenza di AXL. Ciò suggerisce che un gruppo consistente di pazienti potrebbe beneficiare di una strategia terapeutica che associa un TKI mirato su HER2 a un inibitore di AXL sin dal primo giorno, anziché attendere la comparsa della resistenza. In termini semplici, lo studio mostra che molti tumori guidati da HER2 mantengono un interruttore di crescita di riserva — AXL — in standby. Quando HER2 viene bloccato, AXL subentra e mantiene vive le cellule tumorali. Spegnere entrambi gli interruttori contemporaneamente provoca la morte di molte più cellule tumorali e rallenta o previene l’emergere di sopravvissuti tolleranti ai farmaci. Se confermata in studi clinici, questa strategia a doppio bersaglio potrebbe portare a un controllo più duraturo dei tumori polmonari e gastrici con alterazioni di HER2.

Citazione: Ishida, M., Yamada, T., Katayama, Y. et al. AXL–SHC1 signaling axis mediates adaptive resistance to HER2-targeted tyrosine kinase inhibitors in HER2-aberrant lung and gastric cancers. npj Precis. Onc. 10, 142 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01385-2

Parole chiave: Terapia mirata contro HER2, Inibitore di AXL, Resistenza ai farmaci, Cancro ai polmoni, Cancro gastrico