Identificazione e caratterizzazione dei macrofagi associati al tumore che esprimono MARCO nel adenocarcinoma duttale pancreatico con rilevanza pan-cancro

Perché i difensori del corpo possono aiutare il cancro pancreatico

L’adenocarcinoma duttale pancreatico è uno dei tumori più letali, in parte perché si nasconde dietro uno scudo potente costruito dalle stesse cellule dell’organismo. Questo studio esplora un particolare tipo di cellula immunitaria all’interno dei tumori pancreatici che, invece di combattere il cancro, sembra favorirne la crescita e la resistenza alle terapie. Comprendere e disarmare queste cellule potrebbe aprire una nuova strada per rendere l’immunoterapia efficace in pazienti che oggi hanno poche opzioni.

Un cancro letale con un vicinato ostile

I tumori pancreatici sono noti per formare un tessuto denso, simile a una cicatrice, ricco di cellule immunitarie che in teoria dovrebbero attaccare il cancro. Eppure la maggior parte dei pazienti risponde male alle immunoterapie moderne. I ricercatori si sono concentrati sui macrofagi associati al tumore — i “grandi divoratori” del sistema immunitario che normalmente rimuovono detriti e patogeni. Nel cancro pancreatico questi macrofagi sono abbondanti, ma i loro ruoli e le loro identità precise restavano poco chiari. Utilizzando il sequenziamento dell’RNA a singola cellula, che legge l’attività di migliaia di geni in singole cellule, il team ha mappato i diversi tipi di macrofagi presenti nei tumori primari, nei siti metastatici e nei tessuti adiacenti non cancerosi.

Emergere di un sottotipo di macrofago problematico

L’analisi ha rivelato un sottotipo distinto di macrofagi che esprimeva fortemente una proteina di superficie chiamata MARCO. Queste cellule MARCO-positive erano rare nei tessuti sani o adiacenti, ma risultavano nettamente aumentate sia nei tumori pancreatici primari sia in quelli metastatici, così come nei tumori già esposti a chemioterapia. I modelli di attività genica hanno mostrato che i macrofagi MARCO-positivi erano orientati verso la riparazione delle ferite, il rimodellamento tissutale e la formazione di vasi sanguigni piuttosto che verso l’attacco, e presentavano numerose caratteristiche di uno stato immunosoppressivo e promotore del tumore. I pazienti i cui tumori avevano alti livelli di MARCO tendevano ad avere meno cellule CD8 T citotossiche e cellule natural killer (NK), più cellule T regolatorie che attenuano le risposte immunitarie, e una sopravvivenza complessiva peggiore.

Come i tumori reclutano i macrofagi dalla loro parte

Per capire come emergono questi macrofagi dannosi, i ricercatori hanno coltivato macrofagi umani e murini insieme a cellule di cancro pancreatico in laboratorio. Le cellule tumorali hanno indotto nei macrofagi l’accensione di MARCO e l’adozione di un profilo “M2-like” — uno stato noto, orientato alla guarigione, che di norma sopprime l’infiammazione. Queste cellule riprogrammate mostravano marcatori di superficie e firme geniche associate al supporto della crescita tumorale piuttosto che alla sua eliminazione. Ulteriori analisi computazionali sulla comunicazione cellula-cellula hanno indicato il VEGF, un fattore di crescita già noto per favorire la formazione di vasi sanguigni nei tumori, come segnale chiave. Quando i macrofagi sono stati esposti al VEGF in vitro, i livelli di MARCO sono aumentati, suggerendo che i tumori pancreatici potrebbero usare il VEGF non solo per alimentarsi con nuovi vasi, ma anche per convertire i macrofagi in arrivo in alleati fedeli.

Spegnere MARCO riequilibra la risposta verso l’attacco

Il team ha poi valutato cosa sarebbe successo se MARCO venisse rimosso. In topi ingegnerizzati geneticamente privi del gene Marco, i tumori pancreatici crescevano più lentamente e pesavano meno rispetto ai topi normali. I tumori negli animali privi di MARCO contenevano più cellule NK attive e mostravano segni di un microambiente immunitario più energizzato. I macrofagi di questi topi producevano più molecole infiammatorie e anti-tumorali e meno geni collegati al programma soppressivo e di guarigione. Nei campioni umani di tumore, le sezioni ricche di macrofagi MARCO-positivi mostravano costantemente meno cellule NK e CD8 T, più cellule T regolatorie e livelli più elevati di Ki-67, un marcatore di rapida proliferazione delle cellule tumorali, rafforzando l’idea che i macrofagi marcati da MARCO contribuiscano a creare un rifugio sicuro per il tumore.

Oltre il pancreas: un punto debole condiviso in molti tumori

Infine, i ricercatori hanno ampliato la loro analisi includendo dati a singola cellula provenienti da 17 tipi diversi di tumore. In 11 di essi — compresi melanoma cutaneo, tumori dello stomaco, colon, polmone, cervello e rene — i macrofagi associati al tumore esprimevano più MARCO rispetto ai loro corrispondenti nei tessuti non cancerosi. In questi tumori, i macrofagi MARCO-positivi mostravano ripetutamente programmi genici legati all’invasione, al metabolismo alterato e alla formazione di vasi, suggerendo che questo stato dannoso dei macrofagi è una strategia comune che i tumori utilizzano per prosperare. Ciò solleva la possibilità che farmaci o anticorpi progettati per bloccare MARCO possano avere valore ben oltre il cancro pancreatico.

Cosa significa questo per i pazienti

Per il pubblico generale, il messaggio è che alcune delle cellule immunitarie presenti in un tumore aggressivo non sono soldati che hanno fallito, ma collaboratori attivi. Questo lavoro identifica MARCO come una bandierina semplice sulla superficie di quelle cellule collaboratrici. Poiché MARCO è esposto all’esterno dei macrofagi, potrebbe essere bersagliato con anticorpi, come avviene per altri farmaci oncologici moderni. Nei modelli animali, rimuovere MARCO ha ridotto le dimensioni dei tumori e ha permesso a più cellule citotossiche di entrare nel tumore. Nel complesso, questi risultati suggeriscono che terapie mirate a bloccare o riprogrammare i macrofagi MARCO-positivi potrebbero aiutare a “smaskare” i tumori pancreatici e rendere più efficaci le immunoterapie esistenti, e potrebbero avere potenziale anche per altri tumori difficili da trattare.

Citazione: Sun, H., Gao, M., Liu, Z. et al. Identification and characterization of MARCO-expressing tumor-associated macrophages in pancreatic ductal adenocarcinoma with pan-cancer relevance. npj Precis. Onc. 10, 78 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01293-5

Parole chiave: cancro del pancreas, microambiente tumorale, macrofagi, immunoterapia, MARCO