Un’analisi preoperatoria positiva del ctDNA è associata al microambiente tumorale e al rischio di recidiva nel carcinoma colorettale non metastatico

Perché un esame del sangue prima dell’intervento è importante

Per chi deve affrontare un intervento per un tumore del colon o del retto, una delle principali preoccupazioni è se il cancro tornerà. Oggi i medici si basano principalmente su esami di imaging e sull’aspetto del tumore al microscopio per stimare questo rischio. Questo studio valuta se un semplice esame del sangue, eseguito prima dell’intervento, possa rivelare quanto un tumore sia aggressivo e quanto sia probabile che recidivi—senza bisogno di ulteriori biopsie o procedure complesse.

Una finestra sul quartiere nascosto del tumore

I tumori non crescono isolati. Vivono in un complesso “quartiere” composto da cellule tumorali, vasi sanguigni e cellule immunitarie, noto come microambiente tumorale. Alcuni di questi quartieri sono pieni di cellule immunitarie attive che attaccano il tumore; altri sono plasmati per favorirne la diffusione. I ricercatori hanno seguito 140 pazienti con carcinoma colorettale non metastatico programmati per intervento curativo. Hanno analizzato campioni tumorali per misurare quali geni erano attivi o inattivi e per quantificare quante cellule immunitarie avevano infiltrato i tumori. Raggruppando i tumori in base a questi schemi di espressione genica, hanno identificato tipi tumorali distinti, alcuni chiaramente associati a un rischio maggiore di recidiva dopo il trattamento.

Leggere il comportamento del tumore da un campione di sangue

Parallelamente all’analisi tumorale, il team ha eseguito un test del sangue alla ricerca di minuscoli frammenti di DNA tumorale presenti nel circolo sanguigno, chiamati DNA tumorale circolante (ctDNA). Hanno utilizzato un test tumor-agnostico, denominato TriMeth, che rileva segnature chimiche sul DNA (metilazione) in tre geni specifici, senza la necessità di conoscere in anticipo le mutazioni del singolo tumore del paziente. Se venivano individuati almeno due di questi marcatori, il test era considerato positivo. Prima dell’intervento, circa il 73% dei pazienti aveva un test ctDNA positivo. Sebbene la positività del ctDNA mostrasse solo una tendenza e non un legame statisticamente definitivo con una maggiore recidiva, era fortemente correlata a schemi di espressione genica tipici di tumori che crescono, si diffondono e si dividono in modo più aggressivo.

Le difese immunitarie all’interno del tumore

Lo studio ha anche esaminato quanto in profondità il sistema immunitario avesse penetrato i tumori, concentrandosi su due tipi di cellule T spesso associate all’attività anticancro. I tumori sono stati categorizzati come a bassa o alta infiltrazione immunitaria basandosi sul conteggio digitale di queste cellule. Sorprendentemente, il semplice numero di cellule immunitarie da solo non ha previsto in modo netto quali pazienti avrebbero avuto una recidiva. Tuttavia, i tumori con elevata infiltrazione immunitaria tendevano a mostrare una maggiore attività in vie geniche legate all’attacco immunitario e una minore attività in vie correlate alla metastasi e alla perdita delle caratteristiche normali delle cellule. In altre parole, i tumori ricchi di cellule immunitarie apparivano a livello genico più difensivi e meno inclini alla disseminazione.

Come il ctDNA affina il quadro del rischio

Quando i ricercatori hanno combinato i risultati del ctDNA con fattori di rischio clinici noti, come il coinvolgimento dei linfonodi, lo stato del mismatch repair (una caratteristica genetica comune nel carcinoma colorettale) e l’infiltrazione immunitaria, è emerso un pattern importante. Tra i pazienti che altrimenti sembravano a rischio inferiore—ad esempio quelli senza tumore nei linfonodi vicini o con certi tipi tumorali correlati al sistema immunitario—un test ctDNA positivo ha segnalato tumori la cui attività genica appariva più metastatica e meno immunoattiva. Nei modelli statistici costruiti per predire la recidiva, le misure correlate al ctDNA figuravano tra le variabili più influenti. Quando i dati del ctDNA venivano rimossi, il modello si affidava maggiormente alle misure delle cellule immunitarie e ad altri fattori clinici, suggerendo che il ctDNA cattura informazioni uniche sul comportamento del tumore.

Che cosa significa per i pazienti

Per un lettore non specialistico, il succo è che un esame del sangue preoperatorio che ricerca il DNA tumorale nel circolo può fare più che suggerire la presenza di cellule tumorali: può anche funzionare come istantanea di quanto sia pericoloso il “quartiere” interno del tumore. Un ctDNA positivo prima dell’intervento è stato associato a tumori i cui schemi genici favorivano crescita e disseminazione, mentre il ctDNA negativo era più spesso osservato in tumori con difese immunitarie attive. Sebbene questo studio non cambi ancora la pratica clinica standard, suggerisce che tali esami del sangue potrebbero un giorno aiutare a personalizzare il trattamento, per esempio identificando i pazienti che potrebbero beneficiare maggiormente di terapie aggiuntive prima o dopo l’intervento per prevenire la recidiva del cancro.

Citazione: Gögenur, M., Balsevicius, L., Jensen, S.Ø. et al. Preoperative positive ctDNA analysis is associated with the tumor microenvironment, and the risk of recurrence in non-metastatic colorectal cancer. npj Precis. Onc. 10, 76 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01288-2

Parole chiave: carcinoma colorettale, DNA tumorale circolante, microambiente tumorale, recidiva del cancro, biopsia liquida