Effetti del testosterone sull’espressione genica in maschi e femmine in 40 tessuti umani

Perché le differenze ormonali sono importanti per la salute

Uomini e donne spesso affrontano rischi diversi per condizioni come il diabete, le malattie cardiovascolari e l’Alzheimer, e i medici sanno che l’ormone sessuale testosterone ha un ruolo. Tuttavia, in che modo il testosterone modella questi rischi a livello dei nostri geni è rimasto poco chiaro. Questo studio esamina i tessuti umani per porre una domanda semplice ma di vasta portata: come si relaziona il testosterone all’attività genica in uomini e donne, e queste differenze potrebbero aiutare a spiegare perché lo stesso ormone può avere effetti opposti sulla salute nei due sessi?

Osservare gli effetti ormonali senza prelevare sangue

Invece di misurare direttamente il testosterone in migliaia di nuovi volontari, i ricercatori hanno combinato due potenti risorse pubbliche. Grandi studi genetici sul UK Biobank hanno già mappato quali variazioni del DNA sono associate a livelli più alti o più bassi di testosterone negli uomini e nelle donne. Il progetto Genotype–Tissue Expression (GTEx) ha raccolto profili dettagliati di attività genica da decine di tessuti donati dopo la morte. Usando i «punteggi poligenici» basati sul DNA del UK Biobank, il team ha potuto stimare il probabile livello di testosterone di ciascun donatore GTEx, separatamente per il testosterone totale e per la frazione più liberamente legata nel sangue, ritenuta più biologicamente attiva. Hanno poi valutato quanto i modelli di attività genica in ciascun tessuto seguissero questi livelli ormonali predetti geneticamente all’interno degli uomini e delle donne.

Controllare i segnali ormonali in tutto il corpo

Per ciascuno dei 40 tessuti presenti in entrambi i sessi — che vanno dal cervello e dai muscoli al tessuto adiposo, ai vasi sanguigni, alla pelle e agli organi interni — gli autori hanno stimato quanto della variazione nel testosterone predetto potesse essere «spiegata» dall’insieme dei geni che agiscono insieme. Hanno riscontrato che la forza di questo legame variava ampiamente da un tessuto all’altro e tra uomini e donne. Nelle donne, l’attività genica nella ghiandola mammaria, nel tessuto adiposo addominale profondo, in parti dell’esofago e nella pelle catturava una quota relativamente ampia della variazione del testosterone totale, sebbene queste stime non raggiungessero la significatività statistica più stringente dopo la correzione per molteplici confronti. Negli uomini, regioni cerebrali come la corteccia cingolata anteriore e il putamen mostravano alcuni dei valori più elevati, ma anche qui con ampia incertezza. Per la frazione bio-disponibile del testosterone, nessun tessuto in entrambi i sessi mostrò un collegamento chiaramente più forte degli altri.

Approfondire i singoli geni

Oltre ai modelli complessivi, i ricercatori hanno cercato singoli geni la cui attività aumentasse o diminuisse con i livelli di testosterone predetti. Usando un approccio statistico che riduce i falsi positivi tenendo conto di fattori di confondimento nascosti, hanno testato oltre 20.000 trascritti genici per tessuto. Solo quattro trascritti hanno raggiunto la soglia molto stringente richiesta per essere considerati fortemente associati — e tutti comparivano nelle donne, non negli uomini. Questi includevano NUPR1L e PSPHP1, che erano più chiaramente collegati al testosterone nella parete dell’arteria tibiale e nel muscolo scheletrico, oltre a RP11-208G20.3 in arterie e pancreas, e PTPRD nel pancreas. In ogni caso, un testosterone totale predetto più elevato nelle donne andava di pari passo con un’attività minore di questi geni. Nessun singolo gene ha mostrato un segnale comparabile per la misura del testosterone biodisponibile o in alcun tessuto maschile.

Indizi dalle vie biologiche

Sebbene solo una manciata di geni abbia superato il cutoff più severo, molti altri mostravano legami più deboli ma comunque suggestivi con il testosterone in tessuti specifici. Quando questi sono stati raggruppati e testati per funzioni condivise, sono emersi alcuni temi. Nelle donne, i geni legati al testosterone predetto risultavano arricchiti per processi correlati al sistema immunitario e per vie coinvolte nella segnalazione dei neuroni. Negli uomini, i geni puntavano invece verso attività cellulari come funzioni enzimatiche legate all’energia e risposte allo stress, oltre a certe vie di segnalazione immunitaria. Questi indizi suggeriscono che l’influenza del testosterone sulla salute possa passare attraverso «cablaggi» biologici differenti nei corpi maschili e femminili, anche quando è coinvolto lo stesso ormone.

Cosa significa per la comprensione delle differenze sessuali

Per un lettore non specialista, il messaggio principale è che il testosterone non agisce in modo uniforme in tutto il corpo — né tra i sessi. In questa analisi su larga scala, l’attività genica in diversi tessuti femminili, in particolare seno e tessuto adiposo, ha mostrato collegamenti più forti con il testosterone predetto geneticamente rispetto a quanto osservato nei tessuti maschili. Un piccolo insieme di geni nei tessuti arteriosi, muscolari e pancreatici femminili è emerso come particolarmente sensibile al testosterone totale, mentre non sono apparsi segnali altrettanto forti negli uomini. Allo stesso tempo, la maggior parte delle connessioni è risultata modesta e molte non ha superato i test statistici più conservativi, ricordandoci che gli attuali dataset sono ancora relativamente piccoli per questioni così complesse. Complessivamente, lo studio offre indizi molecolari preliminari su come lo stesso ormone possa contribuire a diversi schemi di malattia in uomini e donne e sottolinea la necessità di studi più ampi e diversificati con misurazioni ormonali dirette per mappare pienamente l’impronta genetica del testosterone specifica per sesso.

Citazione: Cheruiyot, E.K., Zhihong, Z. & McRae, A.F. Effects of testosterone on gene expression in males and females across 40 human tissues. Sci Rep 16, 10223 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40863-2

Parole chiave: testosterone, differenze sessuali, espressione genica, tessuti umani, punteggi poligenici