FAM120A - una proteina inserita nella rete patologica della SLA

Perché è importante per le persone e le famiglie

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia devastante che paralizza progressivamente le persone uccidendo i neuroni che controllano il movimento. Oggi non comprendiamo ancora pienamente perché questi motoneuroni muoiano e le terapie efficaci sono scarse. Questo studio mette in luce una proteina poco nota, chiamata FAM120A, e suggerisce che possa aiutare i neuroni a gestire lo stress e a prevenire l’accumulo di ammassi proteici dannosi—una caratteristica tipica della SLA. Scoprire come si comporta questa proteina durante la malattia apre una nuova strada per comprendere e forse, in futuro, trattare la SLA.

Scoprire un attore nascosto in una rete genica affollata

I ricercatori non hanno iniziato al banco di laboratorio ma al computer. Hanno usato un approccio di “analisi convergente” per combinare molti set di dati esistenti sui geni legati alla SLA e sulle loro interazioni. Questa visione a rete ha permesso di vedere gruppi di proteine che lavorano insieme in processi cellulari chiave, in particolare quelli che coinvolgono la gestione dell’RNA e il controllo della qualità delle proteine—entrambi punti critici noti nella SLA. All’interno di uno di questi cluster, FAM120A è emersa come una proteina precedentemente trascurata ma altamente connessa che interagisce con diverse proteine note legate alla SLA. I suoi ruoli noti nell’aiutare le cellule a sopravvivere allo stress ossidativo e nella gestione dell’RNA l’hanno resa un solido candidato per studi successivi.

Seguire una proteina vulnerabile durante la progressione della malattia

Per verificare se FAM120A fosse davvero rilevante nella SLA, il team si è rivolto a un modello murino largamente usato che porta una versione mutante del gene SOD1, una delle prime cause genetiche identificate nella SLA. Hanno misurato sia i messaggi di RNA sia i livelli proteici della versione murina, Fam120A, nel midollo spinale nel tempo, da prima della comparsa dei sintomi fino alle fasi avanzate della malattia. Nelle prime fasi, i livelli di RNA di Fam120A sono diminuiti nel midollo spinale prima che gli animali mostrassero chiari segni di malattia. Successivamente, con lo sviluppo della paralisi, la proteina Fam120A è risultata significativamente ridotta. Questo disallineamento—l’RNA che cambia per primo e la proteina in seguito—suggerisce che più livelli di regolazione si guastino man mano che la malattia avanza.

Dove si trova questa proteina nel midollo spinale

Successivamente, gli scienziati hanno indagato dove precisamente si trova Fam120A nel midollo spinale. Usando microscopia a fluorescenza su sezioni di tessuto, hanno osservato che Fam120A è presente principalmente nei neuroni del corno ventrale—la regione ricca di motoneuroni che degenera nella SLA. Negli animali in stadio avanzato di malattia hanno osservato qualche segnale anche nelle cellule di supporto chiamate astrociti, ma lo schema dominante è rimasto neuronale. Queste osservazioni collegano Fam120A direttamente alle stesse cellule che falliscono nella SLA e sostengono l’idea che la sua perdita potrebbe indebolire la capacità di gestire lo stress cellulare, contribuendo al declino della funzione motoria.

Mettere FAM120A extra al lavoro in cellule simili a neuroni

Il team si è poi spostato su cellule coltivate di tipo nervoso per esplorare cosa fa effettivamente FAM120A. Hanno ingegnerizzato queste cellule per produrre SOD1 normale o mutante, che tende a formare aggregati tossici, e poi hanno spinto le cellule a esprimere quantità aggiuntive di FAM120A umano. Quando era presente SOD1 mutante, l’aumento di FAM120A ha ridotto in modo significativo sia la quantità di SOD1 insolubile rilevata con test biochimici sia il numero di aggregati visibili al microscopio. È importante che FAM120A abbia avuto poco effetto sulla forma normale di SOD1, suggerendo che possa aiutare specificamente le cellule a gestire proteine mal ripiegate o inclini all’aggregazione, un problema centrale nella SLA e in altre malattie neurodegenerative.

Costruire una mappa più ampia di alleati e nemici molecolari

Oltre a questi esperimenti, i ricercatori hanno esplorato la rete di interazioni più ampia di FAM120A. Hanno confermato che si associa fisicamente con PURA, una proteina legante l’RNA già collegata allo sviluppo cerebrale e alla neurodegenerazione, e hanno rilevato che anche i livelli di PURA diminuiscono nel midollo spinale del topo modello di SLA, sebbene in una fase più avanzata della malattia. Mettono in evidenza ulteriori legami tra FAM120A, il suo gene partner antisenso FAM120Aos e un’altra proteina legante l’RNA, ELAVL1, che regola geni coinvolti nell’infiammazione e nelle risposte allo stress nel cervello. Questa rete in crescita di connessioni colloca FAM120A all’incrocio tra regolazione dell’RNA, risposte allo stress e controllo della qualità proteica—proprio i sistemi che falliscono nella SLA.

Cosa potrebbe significare per i futuri trattamenti della SLA

Nel complesso, i risultati suggeriscono che FAM120A non è solo una spettatrice ma una componente significativa della rete patologica della SLA. Il suo declino precoce nei motoneuroni vulnerabili, i suoi legami fisici con altre proteine regolatrici dell’RNA e la sua capacità di ridurre gli aggregati tossici di SOD1 nelle cellule indicano tutti un ruolo protettivo nel mantenimento dell’equilibrio proteico. Pur rimanendo molto lavoro da fare—soprattutto per verificare se cambiamenti simili si osservano nelle persone con SLA e in altri modelli di malattia—FAM120A emerge ora come un promettente bersaglio per studi futuri e, potenzialmente, per terapie mirate a preservare la salute dei motoneuroni.

Citazione: Vicencio, E., Gomez, L., Beltran, S. et al. FAM120A - a protein inserted in the ALS disease network. Sci Rep 16, 8200 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-39329-2

Parole chiave: sclerosi laterale amiotrofica, motoneuroni, aggregazione proteica, proteine leganti l'RNA, neurodegenerazione