Profilo farmacogenomico di ABCB1 e CES1 in pazienti con fibrillazione atriale trattati con dabigatran in una coorte multietnica malese

Perché i tuoi geni possono influire sugli anticoagulanti

Molte persone con un battito cardiaco irregolare chiamato fibrillazione atriale assumono compresse anticoagulanti per prevenire l’ictus. Questi farmaci, incluso il dabigatran, vengono solitamente prescritti alla stessa dose alla maggior parte degli adulti. Tuttavia, alcuni pazienti finiscono per avere troppo o troppo poco farmaco nel sangue, aumentando il rischio di emorragie pericolose o di formazione di coaguli. Questo studio pone una domanda semplice ma importante: i geni di una persona possono spiegare perché il dabigatran funziona in modo diverso da un paziente all’altro in una clinica malese nella pratica reale?

Un comune problema del ritmo cardiaco e una pillola molto usata

La fibrillazione atriale è uno dei disturbi del ritmo cardiaco più comuni al mondo e aumenta di molto il rischio di ictus. Per ridurre questo rischio, ai pazienti vengono prescritti anticoagulanti. In Malesia, i medici usano sempre più spesso i nuovi farmaci noti come anticoagulanti orali diretti invece del più vecchio warfarin. Il dabigatran è una di queste opzioni più recenti ed è apprezzato perché di solito non richiede esami del sangue regolari per aggiustare la dose. Tuttavia, i medici osservano ancora grandi differenze nella quantità di dabigatran rilevabile nel sangue dei pazienti e nell’intensità del suo effetto anticoagulante, anche quando viene somministrata la stessa dose.

Guardare dentro il sangue e il DNA

Per indagare queste differenze, i ricercatori hanno reclutato 180 pazienti malesi con fibrillazione atriale che assumevano dabigatran. Il gruppo rispecchiava il mix multietnico del paese, includendo comunità cinesi, malesi e indigene. Durante una visita clinica è stato prelevato sangue subito prima della dose successiva, quando i livelli di dabigatran sono al minimo, il cosiddetto livello di trough. Una parte del campione è stata usata per misurare con precisione la quantità di farmaco nel sangue, e un’altra per valutare quanto tempo impiega il sangue a coagulare, una misura pratica dell’intensità dell’effetto del farmaco. Contemporaneamente, il team ha estratto il DNA e ha impiegato tecnologie di sequenziamento moderne per scandagliare l’intera lunghezza di due geni, ABCB1 e CES1, che contribuiscono a regolare il trasporto e il metabolismo del dabigatran nell’organismo.

Grandi differenze nei livelli, indizi modesti dai geni

I pazienti hanno mostrato una marcata variabilità nei livelli di dabigatran: alcuni avevano quasi nessun farmaco rilevabile, mentre altri raggiungevano quasi 300 unità nel sangue. Anche i tempi di coagulazione variavano ampiamente e, come prevedibile, livelli più elevati di farmaco erano associati a tempi di coagulazione più lunghi. Età avanzata, funzione renale ridotta e sesso femminile tendevano a essere collegati a livelli di farmaco più alti e a un prolungamento della coagulazione. Sorprendentemente, la dose prescritta — se i pazienti prendevano la dose standard di 150 mg due volte al giorno o la dose più bassa di 110 mg due volte al giorno — non ha distinto chiaramente gruppi ad alti o bassi livelli in questo contesto della pratica reale.

Cosa ha mostrato e non ha mostrato la scansione genetica

Quando gli scienziati hanno esaminato centinaia di sottili differenze di sequenza nei geni ABCB1 e CES1, hanno trovato dozzine di siti che sembravano, a prima vista, essere collegati ai livelli di dabigatran o ai tempi di coagulazione. La maggior parte di questi cambiamenti si trovava in regioni non codificanti del DNA che contribuiscono a controllare l’accensione o lo spegnimento dei geni, piuttosto che nelle parti che codificano le proteine. Diciassette siti si sovrapponevano, suggerendo interruttori comuni che potrebbero influenzare sia la quantità di dabigatran nel flusso sanguigno sia il suo effetto sulla coagulazione. Tuttavia, una volta applicati controlli statistici più rigorosi per evitare falsi positivi, nessuno di questi segnali genetici è rimasto sufficientemente robusto da essere considerato definitivo. Gli esiti clinici come ictus, problemi cardiaci o sanguinamento sono stati fortunatamente rari nell’arco di un anno, il che è una buona notizia per i pazienti, ma ha reso difficile stabilire collegamenti solidi tra una variante genetica e eventi nel mondo reale.

Cosa significa per i pazienti e per le cure future

Per ora, questa ricerca suggerisce che sebbene le differenze genetiche nei geni che gestiscono i farmaci probabilmente contribuiscano in parte alla variabilità di risposta individuale al dabigatran, non disponiamo ancora di marcatori genetici chiari e clinicamente validati che i medici possano usare per personalizzare la dose, almeno in questa popolazione malese. Lo studio mette in luce quanto possano essere complesse le risposte agli anticoagulanti, influenzate da età, funzione renale, sesso e probabilmente da molti piccoli effetti genetici che agiscono insieme. Il lavoro sottolinea inoltre l’importanza di studiare popolazioni diverse invece di fare affidamento solo su dati provenienti da Europa o Nord America. Saranno necessari studi più ampi e multicentrici che combinino genetica, misurazioni accurate del farmaco e un follow-up dettagliato prima che la personalizzazione della terapia con dabigatran basata sui geni entri nella pratica quotidiana.

Citazione: Tan, S.S.N., Sim, E.UH., Jinam, T.A. et al. Pharmacogenomic profiling of ABCB1 and CES1 in atrial fibrillation patients on dabigatran from a multiethnic Malaysian cohort. Sci Rep 16, 7539 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38856-2

Parole chiave: fibrillazione atriale, dabigatran, anticoagulanti, farmacogenomica, test genetici