Attivazione dei neuroni orexinergici dell'LH e dei neuroni dopaminergici della VTA è coinvolta nei disturbi sonno‑veglia e nei comportamenti simili al delirium indotti da anestesia/intervento chirurgico nei topi

Perché l’intervento chirurgico può sconvolgere sonno e pensiero

Molte persone, in particolare gli anziani, notano che dopo un intervento chirurgico dormono male e si sentono insolitamente confusi o disorientati. I medici chiamano questa combinazione di sonno alterato e confusione a breve termine «delirio postoperatorio», e può rallentare la guarigione e aumentare il rischio di problemi a lungo termine. Questo studio nei topi pone una domanda semplice ma importante: cosa succede nel cervello dopo anestesia e chirurgia che collega il sonno compromesso ai comportamenti simili al delirium — e potrebbe un farmaco per il sonno già disponibile essere d’aiuto?

Come il cervello ci mantiene svegli — o ci lascia dormire

Sonno e veglia sono regolati da una rete di aree cerebrali che funziona un po’ come un centrale di commutazione. Una regione chiave, l’ipotalamo laterale, rilascia un neurotrasmettitore chiamato orexina che promuove fortemente la veglia e la vigilanza. Un’altra regione, l’area tegmentale ventrale, è ricca di cellule produttrici di dopamina che sostengono motivazione, ricompensa e attivazione. In condizioni sane questi sistemi bilanciano gli stati cerebrali così da permettere cicli fluidi tra sonno riposante e veglia ristoratrice. Quando questo equilibrio si altera, le persone possono sentirsi sovraeccitate ma confuse, ansiose e con deficit cognitivi.

Cosa hanno fatto anestesia e chirurgia nei topi

I ricercatori hanno eseguito un intervento addominale standard sotto anestesia con sevoflurano in topi di mezza età, quindi hanno misurato comportamento e attività cerebrale. Rispetto ai topi di controllo, i topi operati hanno impiegato più tempo a trovare cibo sepolto, hanno evitato il centro di un’arena aperta e hanno reso peggio in un labirinto a Y, tutti segnali di ansia e confusione simile al delirium. Le registrazioni cerebrali su 24 ore hanno mostrato che questi animali hanno passato più tempo svegli e meno tempo sia nel sonno profondo non-REM sia nel sonno REM durante il giorno, quando i topi normalmente dormono. Il loro sonno è diventato frammentato, con molti episodi brevi e onde lente cerebrali indebolite che normalmente aiutano a ripristinare il cervello e supportare la memoria.

Segnali di veglia e dopamina iperattivi dopo l’intervento

Per capire quali circuiti cerebrali fossero coinvolti, il team ha esaminato marcatori di attività neuronale recente in regioni che promuovono sonno e veglia. Dopo anestesia e chirurgia, le aree che favoriscono il sonno nella regione preottica erano più quiescenti, mentre zone che promuovono la veglia nell’ipotalamo laterale e una regione adiacente legata all’ansia diventavano più attive. Le cellule nervose produttrici di orexina nell’ipotalamo laterale hanno aumentato la loro attività e rilasciato più orexina A. Contemporaneamente, i neuroni dopaminergici nell’area tegmentale ventrale erano più attivi, mostravano livelli più alti dell’enzima necessario per produrre dopamina e il mesencefalo conteneva complessivamente più dopamina. Nel complesso, questi risultati suggeriscono che l’intervento spinge il cervello in uno stato di iper‑attivazione, ricco di dopamina, che mantiene gli animali svegli ma mentalmente compromessi.

Testare un farmaco per il sonno come possibile rimedio

Gli scienziati hanno quindi chiesto se ridurre la segnalazione dell’orexina potesse calmare questo circuito iperattivo. Hanno somministrato ad alcuni topi suvorexant, un farmaco approvato per l’insonnia che blocca entrambi i principali recettori dell’orexina, per due settimane prima dell’intervento. Nei topi sottoposti poi ad anestesia e chirurgia, il suvorexant ha ridotto l’attivazione dei neuroni dopaminergici nell’area tegmentale ventrale, abbassato i livelli di proteine correlate alla dopamina e riportato le concentrazioni di dopamina più vicine alla norma. A livello comportamentale, questi topi hanno trovato il cibo più rapidamente, hanno passato più tempo a esplorare il centro dell’arena e hanno reso meglio nel labirinto a Y rispetto ai topi operati non trattati. Anche il loro sonno diurno è migliorato, con più sonno non‑REM e meno veglia, senza perturbare in modo significativo gli animali normali a cui il farmaco era stato somministrato senza intervento.

Cosa potrebbe significare per i pazienti

In termini pratici, questo lavoro sostiene l’idea che chirurgia e anestesia possano spostare i sistemi di eccitazione del cervello in una condizione di sovra‑attivazione alimentata da orexina e dopamina. Questo stato sembra frammentare il sonno e favorire una confusione simile al delirium. Bloccando l’orexina, il suvorexant ha attenuato questa iper‑eccitazione e aiutato a ripristinare sia il sonno sia il comportamento nei topi. Pur ricordando che i risultati negli animali non si traducono automaticamente negli esseri umani, lo studio evidenzia la via orexina–dopamina come un bersaglio promettente per prevenire o trattare i problemi del sonno e il delirio postoperatorio, impiegando farmaci già in uso clinico per l’insonnia.

Citazione: Han, S., He, K., Cao, L. et al. Activation of LH orexin neurons and VTA dopamine neurons is involved in anesthesia/surgery-induced sleep–wake disorders and delirium-like behaviors in mice. Sci Rep 16, 6035 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-36688-8

Parole chiave: delirio postoperatorio, disturbi del sonno, orexina, dopamina, suvorexant