Livelli di aggregazione delle proteine correlate a disturbi mentali, misurati tramite insolubilità, variano nei cervelli degli individui

Perché i grumi nelle proteine cerebrali potrebbero avere importanza

Molti sanno che condizioni come l’Alzheimer coinvolgono grumi nocivi di proteine nel cervello. Questo studio pone una domanda audace: qualcosa di simile potrebbe verificarsi, in modo più silenzioso, anche in malattie mentali di lunga durata come la schizofrenia e la depressione maggiore? Analizzando come alcune proteine cerebrali passano da uno stato libero e solubile a grumi ostinati e insolubili, i ricercatori indagano se questo cambiamento nascosto possa essere più diffuso — e più disomogeneo — nel cervello rispetto a quanto suggerito da lavori precedenti.

Seguire la pista delle proteine appiccicose

Invece di esaminare pazienti vivi, il gruppo ha lavorato con campioni di cervello conservati con cura prelevati dopo la morte. Si sono concentrati su tre proteine precedentemente collegate a gravi disturbi mentali: DISC1, CRMP1 e TRIOBP‑1. In condizioni sane, queste proteine rimangono sciolte all’interno delle cellule cerebrali. Quando si ripiegano male o si aggregano, diventano più difficili da solubilizzare, comportandosi più come graniglia che come fluido. Gli scienziati hanno utilizzato un metodo di lavaggi e centrifugazioni a più stadi per separare la porzione insolubile di ogni campione, quindi hanno impiegato tecniche di rilevamento proteico per verificare se queste tre proteine fossero migrate in quella frazione ostinata, un forte indizio della loro aggregazione.

Osservare molte parti del cervello

Un punto di forza chiave di questo lavoro è che non si è fermato a un’unica area cerebrale per persona, come spesso accade quando il tessuto è scarso. I ricercatori hanno invece raccolto più regioni — da due a sei per individuo — in persone con schizofrenia, depressione maggiore, malattia di Alzheimer e in persone decedute per suicidio, affiancando campioni di confronto da individui senza una diagnosi psichiatrica. Per un uomo affetto sia da schizofrenia sia da Alzheimer, hanno avuto l’eccezionale disponibilità di venti campioni da dieci regioni in ciascun emisfero, offrendo una rara visione dell’intero cervello sul comportamento di queste proteine.

Schemi a chiazze piuttosto che cambiamenti uniformi

Quando hanno confrontato le regioni all’interno dello stesso cervello, il quadro era tutt’altro che uniforme. Alcune aree mostravano chiari segnali di DISC1, CRMP1 o TRIOBP‑1 insolubili, mentre regioni vicine della stessa persona presentavano poco o nulla. Anche tra regioni corrispondenti dei due emisferi sinistro e destro, la quantità di proteina insolubile poteva differire nettamente. Nel paziente ampiamente campionato con schizofrenia e Alzheimer, DISC1 insolubile era presente in molte regioni ma con intensità molto diverse, suggerendo che l’aggregazione non è un fenomeno tutto o niente. Schemi altrettanto disomogenei sono stati osservati in altri individui, compreso un donatore di controllo e un paziente con Alzheimer.

Aggregati condivisi e controlli sorprendenti

In alcuni campioni più di una delle tre proteine compariva contemporaneamente nella frazione insolubile, richiamando indizi precedenti che certe proteine possono aggregarsi insieme o reagire agli stessi tipi di stress cellulare. In modo intrigante, tracce di proteina insolubile sono emerse anche in alcune persone senza diagnosi psichiatrica. Ciò suggerisce che un basso livello di base di questo tipo di aggregazione possa far parte dell’invecchiamento normale o dell’usura quotidiana, mentre livelli molto elevati o schemi particolari potrebbero essere più strettamente legati alla malattia o al rischio di suicidio. Tuttavia, lo studio non era progettato per stabilire soglie diagnostiche; piuttosto, mette in luce quanto sia complesso il panorama dei cambiamenti proteici nel cervello.

Cosa significa per gli studi futuri sul cervello

Per i non specialisti, la conclusione centrale è che i grumi proteici associati a disturbi mentali non sono confinati ordinatamente in un unico «punto problematico» del cervello. Appaiono invece come un mosaico, variando da regione a regione e persino tra i due emisferi. Questo solleva il timore che studi precedenti, che spesso analizzavano una sola area, possano aver perso segnali importanti e sottostimato quanto sia realmente comune l’aggregazione proteica. I risultati si accordano inoltre con l’idea — ben nota in Alzheimer e Parkinson — che cambiamenti proteici dannosi possano diffondersi gradualmente attraverso le reti cerebrali nel tempo. Per comprendere pienamente e un giorno contrastare questi aggregati nascosti, i lavori futuri dovranno campionare più regioni cerebrali, seguire i modelli attraverso diverse età e integrare studi post‑mortem con test su tessuti più accessibili come sangue, liquido cerebrospinale o cellule nervose legate all’olfatto in persone vive.

Citazione: Samardžija, B., Renner, É., Palkovits, M. et al. Levels of aggregation of proteins related to mental illness, assayed by insolubility, vary across the brains of individuals. Sci Rep 16, 8240 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-35767-0

Parole chiave: aggregazione proteica, schizofrenia, disturbo depressivo maggiore, patologia cerebrale, cervello post mortem