Scoperta e sviluppo di una nuova oxazolidinone con tossicità ridotta per il trattamento della tubercolosi

Una nuova speranza contro un killer persistente

La tubercolosi (TB) rimane una delle malattie infettive più letali al mondo, uccidendo più di un milione di persone ogni anno. I trattamenti possono durare molti mesi e alcuni ceppi di TB sono diventati resistenti a più farmaci, rendendo la cura molto più difficile. Questo studio descrive un nuovo antibiotico sperimentale, chiamato MK-7762, progettato per agire con potenza contro la TB evitando alcuni degli effetti collaterali gravi che limitano l’uso di un farmaco più vecchio, il linezolid. Se avrà successo negli esseri umani, MK-7762 potrebbe aiutare a ridurre la durata della terapia ed estendere i benefici delle terapie moderne contro la TB a molti più pazienti.

Perché l’efficace farmaco odierno contro la TB è difficile da usare

Il linezolid, un antibiotico appartenente alla classe delle oxazolidinoni, ha rappresentato una svolta per i pazienti con TB altamente resistente ai farmaci. In combinazione con altri medicinali nuovi, ha contribuito a trasformare casi un tempo senza speranza in infezioni curabili e ha già modificato le linee guida terapeutiche dell’Organizzazione Mondiale della Sanità. Tuttavia il linezolid può anche danneggiare le cellule dell’organismo, in particolare midollo osseo e nervi, perché interferisce con le piccole “fabbriche di proteine” nei “centri energetici” delle cellule umane, i mitocondri. Questi effetti collaterali — come anemia, dolori neuropatici e problemi visivi — fanno sì che il linezolid venga solitamente riservato ai pazienti più gravi con poche altre opzioni, invece di essere impiegato più ampiamente in persone con ceppi di TB ancora sensibili ai farmaci standard.

Progettare un antibiotico per la TB più intelligente

Il gruppo di ricerca si è posto l’obiettivo di sviluppare un farmaco che mantenesse i punti di forza del linezolid — l’elevata attività contro la TB — riducendo notevolmente la tendenza a danneggiare le cellule umane. Hanno creato e testato circa 2.800 varianti chimiche, cercando molecole che uccidessero Mycobacterium tuberculosis in modo efficiente ma avessero effetti molto più deboli sulla sintesi proteica mitocondriale. Da questa ricerca esaustiva è emesso un composto promettente, MK-7762. Nei test di laboratorio, ha bloccato la crescita della TB in modo più potente del linezolid, risultando però molto meno incline a interferire con la funzione mitocondriale, suggerendo un rischio inferiore di tossicità ematica e neurologica che affligge i pazienti trattati con linezolid.

Come il farmaco colpisce la TB risparmiando le nostre cellule

Per comprendere perché MK-7762 sia più selettivo, gli scienziati hanno utilizzato la microscopia crioelettronica ad alta risoluzione per visualizzare come il farmaco si colloca all’interno della macchina di produzione proteica del batterio della TB — il ribosoma. Hanno scoperto che MK-7762 si adagia in una tasca del ribosoma micobatterico dove un gruppo chimico specifico del farmaco forma un legame stabilizzante con uno dei mattoni di RNA batterico. Nei mitocondri umani, il pezzo corrispondente di RNA è orientato diversamente e in realtà entra in conflitto con quella parte del farmaco, rendendo il legame molto meno favorevole. Questa sottile differenza strutturale aiuta a spiegare come MK-7762 possa arrestare la produzione proteica nei batteri della TB risparmiando in larga misura la macchina equivalente nelle cellule umane.

Prove di potenza e sicurezza negli studi su animali

Il team ha quindi testato MK-7762 in topi infettati con la TB. In un modello di infezione acuta (precoce), una somministrazione giornaliera di MK-7762 ha ridotto drasticamente il numero di batteri nei polmoni — fino a circa 100.000 volte in meno — eguagliando o superando il linezolid a dosi simili o inferiori. In un modello di infezione cronica (più prolungata), MK-7762 ha performato almeno quanto il linezolid. Fondamentale, il farmaco ha raggiunto le lesioni polmonari simili a formaggio dove i batteri della TB spesso si nascondono, ottenendo concentrazioni superiori al livello necessario per inibire la maggior parte dei ceppi clinici di TB per molte ore. In ratti e cani, MK-7762 ha mostrato un ampio margine di sicurezza: gli animali hanno tollerato esposizioni molte volte superiori a quelle previste nell’uomo per una dose proiettata di 100 milligrammi una volta al giorno, con cambiamenti minimi e reversibili nei valori ematici e senza segni evidenti di danno al midollo osseo o agli organi dopo quattro mesi di somministrazione.

Cosa potrebbe significare per i futuri trattamenti della TB

Nel complesso, questi risultati suggeriscono che MK-7762 combina i punti di forza del linezolid con un profilo di sicurezza molto più favorevole. Rimane attivo contro un’ampia gamma di ceppi di TB sensibili e resistenti ai farmaci, si comporta nell’organismo in modo tale da permettere una comoda somministrazione una volta al giorno e sembra meno propenso a causare gli effetti collaterali legati ai mitocondri che hanno limitato l’uso del linezolid. Pur essendo necessari studi clinici sull’uomo per confermare i benefici e identificare eventuali nuovi rischi, MK-7762 apre la possibilità che un’oxazolidinone più sicura possa entrare a far parte di combinazioni terapeutiche orali più brevi per quasi tutte le forme di TB — non solo per i casi maggiormente resistenti ai farmaci.

Citazione: Crowley, B.M., Boshoff, H.I., Boving, A. et al. Discovery and development of a new oxazolidinone with reduced toxicity for the treatment of tuberculosis. Nat Med 32, 553–560 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04164-x

Parole chiave: tubercolosi, antibiotico, resistenza ai farmaci, linezolid, MK-7762