Repotrectinib nei tumori solidi avanzati NTRK-fusion positivi: uno studio di fase 1/2

Una nuova speranza da una compressa mirata

I trattamenti contro il cancro sono sempre più progettati come strumenti di precisione piuttosto che come armi grossolane. Questo studio esamina il repotrectinib, una compressa mirata per persone i cui tumori presentano rare alterazioni genetiche chiamate fusioni NTRK. Sebbene queste fusioni compaiano in meno di 1 tumore solido su 100, possono manifestarsi in molti organi — dal polmone alla tiroide ai tessuti molli — e spesso rispondono in modo drammatico a farmaci appositamente concepiti. Il problema è che i farmaci di prima generazione finiscono col perdere efficacia. Questa sperimentazione pone una domanda semplice ma dalle grandi implicazioni: un farmaco di nuova generazione, più sofisticato, può tenere il cancro sotto controllo più a lungo, anche dopo il fallimento di altre terapie mirate?

Un interruttore tumorale raro ma potente

Alcuni tumori sono guidati da fusioni nei geni NTRK1, NTRK2 e NTRK3. Queste fusioni agiscono come interruttori di crescita bloccati in posizione “on” nelle cellule tumorali. I medicinali di prima generazione che bloccano le proteine TRK risultanti hanno già aiutato molti pazienti, ma col tempo il cancro spesso impara a eluderli acquisendo nuove mutazioni proprio nella tasca dove si legano i farmaci. Repotrectinib è stato progettato per essere più piccolo e compatto, in modo da poter ancora adattarsi a quella tasca anche dopo tali cambiamenti. Lo studio internazionale TRIDENT‑1 ha testato questo farmaco in adulti con tumori solidi avanzati contenenti fusioni NTRK, inclusi pazienti mai trattati con inibitori TRK e quelli il cui cancro aveva già progressivamente superato uno o due inibitori TRK precedenti.

Cosa ha fatto lo studio

Lo studio ha arruolato 144 pazienti con tumori solidi NTRK-fusion positivi in centri di tutto il mondo; 120 di essi hanno costituito il gruppo principale per la valutazione dell’efficacia. I loro tumori comprendevano almeno 18 tipi diversi, più frequentemente carcinoma polmonare non a piccole cellule, tumori della tiroide, neoplasie delle ghiandole salivari e sarcomi dei tessuti molli. Tutti avevano malattia localmente avanzata o metastatica e molti avevano già provato più trattamenti, inclusi chemioterapia, immunoterapia o inibitori TRK precedenti. I pazienti assumevano repotrectinib per via orale ogni giorno seguendo uno schema posologico definito in una fase precedente dello studio. I ricercatori hanno monitorato quanti pazienti hanno visto ridursi i tumori, quanto sono durate queste risposte, quanto tempo i pazienti sono rimasti senza peggioramento della malattia e quanto il farmaco fosse tollerato.

Risposte robuste e durature

Tra 51 pazienti mai trattati con un inibitore TRK, il 59% ha mostrato una riduzione tumorale tale da essere considerata una risposta oggettiva e il 16% ha avuto la scomparsa dei tumori nelle scansioni. Le risposte tendevano a manifestarsi rapidamente — in circa due mesi — e sono risultate sorprendentemente durature: dopo due anni si stima che l’85% dei rispondenti stesse ancora traendo beneficio, e circa il 60% dell’intero gruppo non aveva ancora mostrato peggioramento della malattia. Anche nel gruppo più trattato, costituito da 69 pazienti il cui tumore aveva già resistito a un altro farmaco TRK, il 48% ha risposto al repotrectinib, con una durata media della risposta di circa 10 mesi e circa un quarto dei pazienti ancora libero da progressione a un anno. È importante notare che il beneficio è stato osservato in molti tipi di tumore e indipendentemente da quale gene NTRK o partner di fusione fosse coinvolto.

Raggiungere le malattie resistenti e cerebrali

Una sfida chiave per i farmaci TRK sono le cosiddette mutazioni del solvent front, cambiamenti specifici nella tasca di legame del farmaco che possono bloccare i medicinali precedenti. In questa sperimentazione, quasi la metà dei pazienti precedentemente trattati presentava tali mutazioni all’inizio. Anche in questo sottogruppo difficile da curare, il 53% ha mostrato una riduzione tumorale significativa con repotrectinib, confermando che il farmaco può superare almeno alcune forme di resistenza. Il cervello, luogo di frequente occultamento del cancro, è stato un altro bersaglio. Tra i pazienti con metastasi cerebrali misurabili al basale, due su tre nel gruppo non trattato in precedenza e quattro su sei nel gruppo precedentemente trattato hanno mostrato riduzione dei tumori cerebrali, spesso per molti mesi. Tra i pazienti che non avevano coinvolgimento cerebrale all’inizio, la stragrande maggioranza è rimasta libera da nuove lesioni cerebrali durante il follow‑up.

Effetti collaterali e implicazioni per i pazienti

In più di 500 persone trattate con repotrectinib in questo e in studi correlati, gli effetti collaterali più comuni sono stati vertigini, alterazione del gusto e sensazioni di formicolio, per lo più lievi o moderate. Problemi correlati al trattamento più gravi, come anemia o livelli elevati di enzimi muscolari, sono stati meno frequenti e solo circa il 4% dei pazienti ha interrotto il farmaco a causa degli effetti collaterali. Le misure della qualità di vita complessiva sono rimaste stabili o sono migliorate per la maggior parte dei partecipanti durante molti cicli di trattamento. Nel complesso, i risultati mostrano che repotrectinib può offrire un controllo durevole dei tumori NTRK-fusion positivi — incluse le forme già resistenti a inibitori TRK precedenti e quelle metastatizzate al cervello — mantenendosi generalmente tollerabile. Per i pazienti affetti da questi tumori rari ma aggressivi, lo studio supporta repotrectinib come una nuova opzione importante nell’ampliarsi degli strumenti della medicina oncologica di precisione.

Citazione: Besse, B., Lin, J.J., Bazhenova, L. et al. Repotrectinib in NTRK fusion–positive advanced solid tumors: a phase 1/2 trial. Nat Med 32, 682–689 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04079-7

Parole chiave: terapia oncologica mirata, fusione NTRK, repotrectinib, resistenza agli inibitori TRK, metastasi cerebrali