Progettazione di un vaccino mucosale universale e ad ampio spettro per i coronavirus umani ispirata da anticorpi artificiali

Perché un vaccino migliore contro i coronavirus è ancora importante

Anche se il COVID-19 si sta trasformando in un’infezione stagionale, continuano ad emergere ondate di nuove varianti e diversi altri coronavirus umani provocano ancora malattie gravi. Le vaccinazioni attuali prevengono bene le forme gravi ma sono meno efficaci nel bloccare infezione e trasmissione, in particolare nel naso e nella gola dove questi virus si insediano per primi. Questo studio descrive un nuovo tipo di vaccino intranasale, ispirato ad anticorpi ingegnerizzati, che mira a fornire una protezione ampia e duratura contro molti coronavirus alla prima linea mucosale dell’organismo.

Costruire un’impalcatura vaccinale più intelligente

I ricercatori sono partiti da una molecola nota: l’IgG1 umana, il tipo di anticorpo principale usato in molti farmaci anticorpali approvati. Hanno riprogettato la sua catena pesante in modo che potesse fungere da “impalcatura” flessibile per presentare i domini di legame al recettore (RBD) della proteina spike dei coronavirus — le parti che il virus usa per agganciare le nostre cellule. Rimuovendo la consueta catena leggera e introducendo mutazioni specifiche, hanno ridotto il legame ai recettori immunitari associati a effetti collaterali come le tempeste di citochine, rafforzando al contempo il legame con il recettore Fc neonatale (FcRn). FcRn è abbondante sulle superfici mucosali e aiuta a trasportare gli anticorpi attraverso la barriera mantenendoli più a lungo. Su questa struttura ottimizzata il team ha fissato uno, due, tre o quattro diversi RBD provenienti da SARS, MERS, coronavirus stagionali e molte varianti di SARS‑CoV‑2, incluse linee Omicron, creando candidati vaccinali mono-, bi-, tri- e tetravalenti.

Attraversare la barriera mucosale e risvegliare le difese locali

Per funzionare come spray nasale, gli antigeni vaccinali devono raggiungere e permanere sul rivestimento delle vie aeree ed essere efficacemente rilevati dalle cellule immunitarie. Nei sistemi in coltura cellulare, i costrutti contenenti Fc legavano saldamente sia ACE2 (il recettore d’ingresso di SARS‑CoV‑2) sia FcRn umano o murino, e venivano attivamente trasportati attraverso uno strato di cellule mucosali. Un simile dimero RBD privo della porzione Fc non riusciva a oltrepassare la barriera. Quando versioni fluorescenti dei vaccini venivano somministrate nel naso dei topi, gli antigeni contenenti Fc rimanevano nella mucosa polmonare per ore, mentre il dimero RBD nudo scompariva rapidamente. La microscopia ha mostrato che i vaccini modificati con Fc attiravano e attivavano le cellule presentanti l’antigene appena sotto la superficie mucosale, come indicato da livelli più elevati del marcatore immunitario CD80 e dalla colocalizzazione con FcRn.

Potenziare anticorpi e cellule T dove servono

Il team ha quindi confrontato le risposte immunitarie dopo iniezione intramuscolare rispetto alla somministrazione intranasale nei topi. In varie formulazioni, i vaccini a base di Fc hanno indotto livelli molto elevati di anticorpi IgG nel sangue sia contro il ceppo originale di SARS‑CoV‑2 sia contro Omicron XBB.1.5. La somministrazione intranasale, soprattutto se combinata con un adiuvante agonista STING moderno (CF501), si è distinta per la generazione di forti risposte IgA non solo nel sangue ma anche nelle secrezioni nasali e nei lavaggi polmonari — esattamente dove la protezione mucosale è più importante. I costrutti contenenti Fc hanno anche stimolato risposte cellulari più potenti rispetto ai dimeri RBD nudi, espandendo cellule T helper, cellule T citotossiche e cellule T di memoria residenti nei tessuti e a lunga vita nei polmoni. Questi tipi cellulari sono ritenuti cruciali per eliminare i virus respiratori e prevenire la diffusione verso organi sensibili come il cervello.

Protezione ampia contro molte varianti e specie

Un test centrale è stato verificare se un vaccino bivalente che combinasse RBD del virus prototipo e di Omicron XBB.1.5 (chiamato XBB.1.5 + PT‑Fc) potesse proteggere gli animali da molteplici sfide virali. In topi esprimenti ACE2 umano sottoposti a due basse dosi intranasali, questo candidato ha indotto forti anticorpi neutralizzanti e ha completamente protetto gli animali dall’infezione letale sia con il virus originale sia con XBB.1.16: i topi vaccinati hanno mantenuto peso, sono sopravvissuti e non presentavano virus rilevabile in cervello, polmoni o tessuti nasali, mentre gli animali di controllo si sono ammalati e sono morti. Lo stesso vaccino ha bloccato malattia e decesso quando i topi sono stati sfidati con altre varianti principali, tra cui Beta, Delta e diverse sottolinee Omicron. Nei criceti, adatti agli studi di trasmissione, gli animali vaccinati avevano cariche virali drasticamente ridotte dopo sfida diretta e, in esperimenti di coalloggio, erano in gran parte protetti dalla trasmissione aerogena. I livelli di anticorpi e le cellule T di memoria sia nei topi sia nei criceti sono rimasti elevati per almeno 48 settimane, e gli animali sono stati ancora completamente protetti da sfide letali quasi un anno dopo la vaccinazione.

Verso uno spray nasale universale contro i coronavirus

Infine, i ricercatori hanno spinto la piattaforma verso un progetto realmente universale. Hanno miscelato diversi costrutti bivalenti che coprivano SARS‑CoV‑2, SARS, MERS e più coronavirus stagionali, e hanno anche costruito molecole tetravalenti che portavano quattro RBD distinti o frammenti di spike su un unico scaffold. Queste combinazioni hanno innalzato anticorpi che riconoscevano un ampio pannello di coronavirus umani e, negli esperimenti di sfida nei topi, hanno ridotto le cariche virali per diversi rappresentanti, includendo anche un virus endemico (NL63). Sebbene siano necessari ulteriori test in modelli più vicini all’uomo e infine studi clinici, il lavoro mostra che una spina dorsale anticorpale ingegnerizzata può trasportare in sicurezza antigeni diversificati attraverso la barriera nasale, stimolare una forte immunità locale e sistemica e fornire una protezione ampia e duratura. Per i non specialisti, il messaggio è che i futuri richiami “universali” contro i coronavirus potrebbero non essere iniezioni, ma delicati spray nasali costruiti sugli stessi schemi anticorpali già dimostrati sicuri in molti farmaci.

Citazione: Wu, Y., Lu, J., Fang, L. et al. Universal broad-spectrum mucosal vaccine design for human coronaviruses inspired by artificial antibodies. npj Vaccines 11, 55 (2026). https://doi.org/10.1038/s41541-026-01375-2

Parole chiave: vaccino intranasale, coronavirus ad ampio spettro, immunità mucosale, impalcatura di anticorpo artificiale, varianti di SARS-CoV-2