La relazione tra punteggi poligenici per la schizofrenia, proteine ematiche e diagnosi di psicosi nella UK Biobank

Perché questo è importante per la salute mentale

Le malattie psicotiche come la schizofrenia possono essere devastanti, eppure i medici non dispongono ancora di un semplice esame del sangue che aiuti a diagnosticarle o a identificare chi è a maggior rischio. In altre condizioni, come il morbo di Alzheimer o le malattie cardiache, i “biomarcatori” nel sangue guidano già diagnosi e trattamento. Questo studio pone una domanda semplice ma dalle grandi implicazioni: possiamo trovare indizi nei nostri geni e nelle proteine ematiche che segnalino segnali di allarme precoci, o addirittura nuovi bersagli terapeutici, per la psicosi?

Geni, sangue e la ricerca di indizi

La psicosi è fortemente influenzata dalla genetica, ma non esiste un singolo “gene della schizofrenia” che la spieghi. Al contrario, migliaia di piccole differenze genetiche aumentano o riducono il rischio. I ricercatori combinano queste variazioni in un unico numero chiamato punteggio poligenico, che stima la tendenza ereditaria di una persona alla schizofrenia. In questo studio, gli scienziati hanno utilizzato i dati di quasi 48.000 adulti di mezza età della UK Biobank, un enorme studio sulla salute, per verificare se punteggi poligenici per la schizofrenia più alti fossero collegati ai livelli di oltre 2.000 proteine circolanti nel plasma sanguigno.

Scansione di migliaia di proteine nel sangue

Il team si è prima concentrato su persone senza una diagnosi di psicosi, per evitare gli effetti diretti della malattia o del trattamento. Utilizzando una piattaforma ad alta produttività, hanno misurato 2.077 diverse proteine nel sangue e quindi testato se il livello di ciascuna proteina aumentava o diminuiva con l’aumentare del punteggio poligenico per la schizofrenia. Dopo aver corretto per età, sesso, stile di vita, funzione renale ed epatica e fattori tecnici, 102 proteine hanno mostrato qualche associazione, e quattro sono rimaste chiaramente collegate anche dopo rigorose correzioni statistiche. Queste quattro proteine — denominate TMPRSS15, ADGRB3, CEACAM21 e KLK1 — sono coinvolte in processi diversi, dalla digestione e dalla segnalazione immunitaria alla connettività cerebrale e alla funzione dei vasi sanguigni.

Un focus sulle persone con psicosi

Successivamente, i ricercatori hanno chiesto se queste quattro proteine “candidate” differissero effettivamente nelle persone con psicosi. Hanno creato un gruppo caso–controllo accuratamente abbinato composto da 283 individui con diagnosi dello spettro schizofrenico e 849 individui simili senza psicosi, abbinati per età, sesso, etnia, peso corporeo, fumo e numero di farmaci. In questo confronto diretto, solo una proteina — KLK1, abbreviazione di kallikreina 1 — ha mostrato una differenza significativa. Sorprendentemente, le persone con psicosi avevano livelli più bassi di KLK1 nel sangue, nonostante un rischio genetico più elevato per la schizofrenia fosse associato a livelli più alti di KLK1 nel gruppo più ampio, per lo più sano.

Una proteina enigmatica con un doppio segnale

KLK1 fa parte di una famiglia di enzimi che aiutano a regolare il flusso sanguigno, l’infiammazione e la protezione dai danni tissutali; si trova non solo nei vasi sanguigni ma anche nel cervello. Ricerche precedenti suggeriscono che questa famiglia di proteine può proteggere le cellule cerebrali sotto stress e influenzare l’umore e altre condizioni neurologiche. In questo studio, la discrepanza tra il rischio genetico (che indicava livelli più alti di KLK1) e la malattia vera e propria (che mostrava livelli più bassi di KLK1) suggerisce che KLK1 possa essere modificata durante l’evoluzione della malattia, o che il modo in cui i geni influenzano questa proteina cambi una volta che una persona si ammala. È importante che gli autori abbiano verificato se gli antipsicotici potessero spiegare la differenza e non abbiano trovato un legame chiaro tra questi farmaci e i livelli di KLK1.

Cosa significa per futuri test e trattamenti

I risultati non forniscono un immediato test del sangue diagnostico per la psicosi, ma segnano un passo importante. Collegando i punteggi di rischio genetico a proteine specifiche e mostrando poi che una di queste, KLK1, differisce anche nelle persone con psicosi, lo studio evidenzia una via biologica concreta da approfondire. Saranno necessari studi più ampi e diversi, in particolare quelli che seguono le persone nel tempo prima e dopo l’insorgenza della malattia, per confermare se KLK1 — o combinazioni di proteine — possano segnalare in modo affidabile una psicosi emergente o guidare le scelte terapeutiche. Per ora, KLK1 si distingue come pista promettente nello sforzo a lungo termine di trasformare le intuizioni genetiche in test del sangue pratici per le malattie mentali gravi.

Citazione: Kendall, K.M., Legge, S.E., Fenner, E. et al. The relationship between schizophrenia polygenic scores, blood-based proteins and psychosis diagnosis in the UK Biobank. Schizophr 12, 24 (2026). https://doi.org/10.1038/s41537-025-00725-8

Parole chiave: psicosi, schizofrenia, biomarcatori nel sangue, rischio poligenico, proteomica