Valutazione dell’inibitore di c-Abl vodobatinib in soggetti con malattia di Parkinson in fase iniziale: uno studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo

Perché questo trial farmacologico è importante

Le persone con malattia di Parkinson e le loro famiglie desiderano con urgenza terapie che facciano più che attenuare i sintomi: cercano farmaci che rallentino o fermino davvero la malattia. Studi di laboratorio recenti hanno suggerito che bloccare una proteina chiamata c‑Abl potrebbe proteggere le cellule cerebrali e impedire il peggioramento dei disturbi del movimento. Questo studio ha testato uno dei farmaci più promettenti di questa classe, il vodobatinib, su centinaia di persone con Parkinson molto precoce per verificare se queste speranze si traducano in benefici nei pazienti reali.

Una nuova speranza messa alla prova

La malattia di Parkinson danneggia progressivamente i neuroni che producono dopamina, una sostanza fondamentale per movimenti fluidi e controllati. Accumuli della proteina alfa‑sinucleina all’interno delle cellule cerebrali sono una caratteristica della malattia. Negli esperimenti sugli animali, l’inibizione di c‑Abl — una proteina che diventa iperattiva quando alfa‑sinucleina si ripiega in modo anomalo — ha ridotto questi accumuli, protetto i neuroni dopaminergici e migliorato il movimento. Il vodobatinib è una compressa progettata per raggiungere il cervello in quantità molto maggiori rispetto ai precedenti inibitori di c‑Abl, suscitando la speranza che possa realmente rallentare la progressione del Parkinson invece di limitarsi a mascherarne i sintomi.

Come è stato condotto lo studio

Il trial PROSEEK ha arruolato 513 persone in sei Paesi, tutte diagnosticate con Parkinson nei tre anni precedenti. Tutti avevano una malattia relativamente lieve, con sintomi presenti su un lato o su entrambi i lati del corpo ma senza gravi problemi di equilibrio, e la maggior parte non assumeva ancora i farmaci dopaminergici standard. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a uno dei tre trattamenti giornalieri per 40 settimane: dose alta di vodobatinib, dose bassa o una compressa placebo. Né i pazienti né i medici sapevano quale pillola fosse somministrata. L’endpoint principale era la variazione di un punteggio motorio standard che valuta tremore, rigidità e lentezza nei movimenti.

Cosa è effettivamente successo

Invece di rallentare la malattia, i partecipanti trattati con vodobatinib tendevano a peggiorare rispetto a quelli trattati con placebo. Alla settimana 40, il gruppo placebo, in media, presentava punteggi di movimento leggermente migliori rispetto all’inizio dello studio, suggerendo un effetto placebo o una progressione più lenta del previsto. Al contrario, entrambi i gruppi trattati con vodobatinib mostrarono un peggioramento piccolo ma coerente dei punteggi motori, sia valutando i test motori da soli sia combinando i sintomi motori e quelli della vita quotidiana. Un numero maggiore di persone nel gruppo vodobatinib ha raggiunto una soglia definita di “peggioramento significativo”, ha dovuto iniziare i farmaci standard per il Parkinson o ha abbandonato lo studio a causa della progressione dei sintomi.

Segnali dal cervello e dal corpo

Per comprendere cosa stesse accadendo nel sistema nervoso, il team ha anche misurato un marcatore ematico chiamato neurofilamento light chain, che tende ad aumentare quando le fibre nervose sono lesionate. In 40 settimane questo marcatore è aumentato soltanto lievemente nel gruppo placebo ma è cresciuto di più in entrambi i gruppi vodobatinib, soprattutto nella dose più alta. Contemporaneamente, le misurazioni del farmaco nel sangue e nel liquido cerebrospinale hanno dimostrato che il vodobatinib raggiungeva il cervello a concentrazioni previste per bloccare fortemente c‑Abl. Complessivamente, questi dati suggeriscono che il farmaco ha colpito il bersaglio previsto ma non è riuscito a proteggere i neuroni — e potrebbe addirittura aver contribuito a un danno nervoso maggiore.

Perché i risultati sono un campanello d’allarme

Lo studio ha presentato alcune complicazioni, tra cui un alto tasso di abbandono nel gruppo ad alta dose, per lo più a causa di effetti collaterali come disturbi gastrointestinali ed eruzioni cutanee o per il peggioramento dei sintomi del Parkinson. Un’altra sorpresa è stata che i pazienti che sono rimasti in trattamento con placebo non hanno mostrato il declino tipico e costante osservato in precedenti trial che ritardavano la terapia standard, rendendo più difficile rilevare un eventuale beneficio del nuovo farmaco. Anche dopo analisi aggiuntive per tenere conto di questi problemi, tuttavia, il quadro complessivo è rimasto invariato: il vodobatinib non ha rallentato la malattia di Parkinson e potrebbe aver peggiorato gli esiti.

Cosa significa per i pazienti e per la ricerca

Per le persone che convivono con il Parkinson, questo trial è una notizia deludente: un farmaco che sembrava protettivo negli animali non ha aiutato — e potrebbe aver danneggiato — i pazienti reali, nonostante avesse chiaramente raggiunto il cervello. I risultati gettano seri dubbi sull’inibizione di c‑Abl come strategia utile per rallentare il Parkinson e mettono in luce un problema più ampio nella ricerca sulle malattie cerebrali: i trattamenti promettenti nei modelli animali spesso falliscono negli studi clinici umani. Gli autori sostengono che il campo ha bisogno di modelli migliori, che rispecchino più fedelmente la malattia umana, affinché i futuri farmaci sperimentali abbiano maggiori probabilità di diventare terapie realmente in grado di rallentare la malattia.

Citazione: Sarva, H., Pahwa, R., Hernandez-Vara, J. et al. Evaluation of c-Abl inhibitor vodobatinib in subjects with early Parkinson’s disease: a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study. npj Parkinsons Dis. 12, 62 (2026). https://doi.org/10.1038/s41531-026-01275-1

Parole chiave: Malattia di Parkinson, studio clinico, vodobatinib, neuroprotezione, biomarcatori