Variante rare di codifica in CHRNB3 associate a una riduzione del fumo quotidiano attraverso le ascendenze

Perché alcune persone fumano naturalmente meno

Il fumo di sigaretta rimane una delle principali cause prevenibili di morte nel mondo, eppure trovare nuovi farmaci per aiutare le persone a smettere è stato lento. Questo studio pone una domanda sorprendente: e se alcune persone nascessero con rare modifiche genetiche che rendono le sigarette meno attraenti? Studiando questi “esperimenti” naturali in ampie popolazioni, gli scienziati possono individuare vie cerebrali che in futuro potrebbero essere bersagliate da farmaci anti-fumo.

Caccia alle varianti genetiche protettive

I ricercatori si sono concentrati su un gene chiamato CHRNB3, che contribuisce a costruire un tipo di recettore per la nicotina nel cervello. Questi recettori si trovano sui neuroni e rispondono all’arrivo della nicotina, contribuendo alla soddisfazione e all’abitudine del fumo. Il team ha esaminato dati genetici dettagliati e storie di fumo di quasi 38.000 fumatori attuali nello Mexico City Prospective Study, insieme a grandi biobanche del Regno Unito e del Giappone. Piuttosto che guardare solo ai marcatori genetici comuni, hanno cercato nelle porzioni codificanti delle proteine varianti rare che sono più probabili modificare il funzionamento delle proteine.

Una variante rara associata a meno sigarette

In persone di ascendenza indigena messicana, gli scienziati hanno scoperto una rara variazione che altera la proteina in CHRNB3 chiamata p.Glu284Gly. I portatori di questa variante fumavano in modo significativamente minore rispetto ai non portatori: in media, i portatori eterozigoti (con una copia) fumavano circa una sigaretta in meno al giorno, mentre le pochissime persone con due copie fumavano quasi quattro sigarette in meno al giorno. Le analisi statistiche hanno mostrato che questa mutazione, e un gruppo più ampio di varianti dannose nello stesso gene, erano fortemente associate a una minore quantità di sigarette giornaliere. È importante che questi effetti siano rimasti anche dopo aver tenuto conto di età, sesso, ascendenza e segnali genetici comuni vicini, suggerendo che è la disfunzione di questa subunità del recettore a essere cruciale.

Protezione genetica simile in altre popolazioni

Per verificare se questo schema fosse unico per gli indigeni messicani, il team ha esaminato altri grandi dataset. In una biobanca giapponese hanno trovato una diversa variante rara in CHRNB3 che probabilmente interrompe completamente la funzione del gene. Questa variante era più comune nelle ascendenze dell’Asia orientale e, ancora una volta, i portatori fumavano meno sigarette al giorno per una quantità molto simile a quella della variante messicana. Nella UK Biobank, che include prevalentemente persone di ascendenza europea, aggregati di varianti rare dannose in CHRNB3—incluse varianti previste come perdita di funzione—hanno indicato lo stesso senso: i portatori tendevano a fumare di meno. Insieme, questi risultati attraverso tre ascendenze mostrano un pattern coerente: quando la funzione di CHRNB3 è ridotta, le persone fumano meno sigarette.

Cosa ci insegna sulla biologia del fumo

Lo studio ha inoltre confrontato CHRNB3 con un altro gene dei recettori per la nicotina, CHRNB2, precedentemente collegato alla probabilità di diventare fumatore. Mentre le varianti dannose in CHRNB2 sembravano ridurre la probabilità di iniziare a fumare regolarmente, le varianti in CHRNB3 influenzavano principalmente quante sigarette consumano i fumatori stabiliti, non se iniziassero a fumare. Questo riflette le evidenze degli esperimenti sugli animali che mostrano come subunità recettoriali diverse controllino aspetti differenti degli effetti della nicotina, come ricompensa, tolleranza e astinenza. Varianti comuni non codificanti vicine a CHRNB3 e ai geni adiacenti influenzavano anch’esse la quantità di sigarette, ma i loro effetti erano più piccoli rispetto alle rare variazioni codificanti, aiutando a individuare CHRNB3 come il gene causale più probabile in questa regione.

Implicazioni per trattamenti futuri

Per un lettore generale, il punto chiave è che alcune persone portano rare modifiche del DNA che attenuano l’impatto della nicotina, portandole a fumare meno ogni giorno. Tra gruppi di ascendenza indigena messicana, dell’Asia orientale e europea, diverse varianti rare che indeboliscono o inattivano CHRNB3 convergono sulla stessa conclusione: ridurre l’attività di questa subunità recettoriale diminuisce il consumo di sigarette. Poiché gli sviluppatori di farmaci spesso cercano bersagli già “testati” dalla natura negli esseri umani, questi risultati suggeriscono con forza che farmaci progettati per inibire in sicurezza la subunità β3 dei recettori della nicotina potrebbero aiutare i forti fumatori a ridurre il consumo e, potenzialmente, favorire la cessazione del fumo in modi complementari alle terapie esistenti.

Citazione: Rajagopal, V.M., Ziyatdinov, A., Joseph, T. et al. Rare coding variants in CHRNB3 associate with reduced daily cigarette smoking across ancestries. Nat Commun 17, 1654 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68825-2

Parole chiave: dipendenza da nicotina, varianti genetiche, CHRNB3, fumo di sigaretta, cessazione del fumo