La cachessia da cancro nei tumori polmonari non a piccole cellule con mutazione STK11/LKB1 dipende da GDF15 secreto dal tumore

Perché alcuni tumori polmonari causano una perdita di peso pericolosa

Il cancro non si limita sempre a crescere silenziosamente in un punto. In molte persone sottrae progressivamente al corpo grasso, muscolo, forza ed energia in una condizione chiamata wasting o cachessia. Questo studio pone una domanda cruciale per i pazienti con una forma comune di cancro polmonare: perché alcuni tumori scatenano questa grave perdita di peso mentre altri non lo fanno? I ricercatori rintracciano il problema in un segnale di stress prodotto da alcuni tumori e dimostrano che bloccare questo segnale negli animali può in gran parte fermare o addirittura invertire la cachessia.

Un legame nascosto tra i geni del tumore e la perdita corporea

Il gruppo si è concentrato sui carcinomi polmonari non a piccole cellule che portano versioni difettose di un gene chiamato STK11/LKB1. Lavori precedenti avevano mostrato che i tumori con questo difetto spesso si associano a una perdita marcata di peso, grasso e muscolo sia nei topi sia nei pazienti. Qui, gli scienziati hanno confrontato numerose linee tumorali polmonari umane che causavano o non causavano wasting quando crescevano nei topi. Hanno scoperto che i tumori che provocano cachessia e presentano difetti di STK11/LKB1 producevano quantità molto più elevate di una proteina simile a un ormone di stress chiamata GDF15, che finiva nel flusso sanguigno. Al contrario, le cellule dell’ospite contribuivano poco al GDF15 trovato nel sangue, indicando il tumore stesso come fonte principale.

Dimostrare che il segnale tumorale guida la perdita di peso, grasso e muscolo

Per verificare se il GDF15 prodotto dal tumore provoca effettivamente la cachessia, i ricercatori hanno utilizzato strumenti genetici per spegnere il GDF15 solo nelle cellule cancerose, lasciando intatti tutti gli altri geni. In diverse linee di cancro polmonare mutante per STK11/LKB1, disattivare il GDF15 non rallentò la crescita tumorale, ma protesse con forza i topi dalla perdita di peso corporeo, massa grassa, massa muscolare e forza di presa. Questa protezione è comparsa sia nei maschi sia nelle femmine e in modelli in cui i tumori erano impiantati sotto la pelle o direttamente nel polmone, suggerendo che l’effetto deriva da fattori rilasciati nel sangue piuttosto che dalla posizione del tumore. Anche quando i tumori producevano solo quantità modeste di GDF15, bloccare questo segnale attenuava comunque la cachessia, mostrando che livelli relativamente bassi possono essere biologicamente rilevanti.

Anticorpi che bloccano il segnale mostrano potenziale terapeutico

Poiché le aziende farmaceutiche stanno già sviluppando anticorpi neutralizzanti il GDF15, il team ha valutato se tale approccio potesse essere efficace nei loro modelli. Hanno trattato topi portatori di tumori mutanti per STK11/LKB1 con un anticorpo in grado di bloccare il GDF15, simile a uno attualmente in studi clinici. Somministrato precocemente, l’anticorpo prevenne la consueta perdita di grasso, muscolo e forza senza influenzare la velocità di crescita tumorale. Somministrato in una fase più avanzata—dopo che gli animali avevano già perso una larga quota del loro grasso—lo stesso anticorpo poteva arrestare il declino ulteriore e ripristinare parzialmente le riserve corporee e il peso muscolare. Risultati simili si osservarono in un modello murino di cancro al polmone con sistema immunitario integro, suggerendo che le scoperte non sono limitate ad animali immunodeficienti.

Come un tumore in stress attiva l’interruttore della cachessia

Lo studio esplora anche perché i tumori mutanti per STK11/LKB1 producono tanto GDF15. Le cellule usano un sistema di allarme interno, chiamato risposta allo stress, per affrontare la carenza di nutrienti e altre minacce. Nei tumori privi di STK11/LKB1 questo allarme è cronicamente attivo, aumentando la produzione e la maturazione di GDF15 nella sua forma secreta. Quando i ricercatori reintrodussero un gene STK11/LKB1 funzionante in una linea di cancro polmonare umano, la risposta allo stress si calmò. I livelli di GDF15 dentro il tumore e nel sangue calarono drasticamente, l’assunzione di cibo migliorò e gli animali non svilupparono più cachessia, nonostante i tumori fossero ancora presenti.

Cosa significa per i pazienti con cancro polmonare

Per le persone con carcinomi polmonari non a piccole cellule che portano mutazioni di STK11/LKB1, questo lavoro suggerisce che il tumore stesso può comportarsi come un organo endocrino, rilasciando GDF15 nel sangue e guidando la cachessia a livello dell’intero organismo. Nei topi, bloccare il GDF15—sia rimuovendolo dal tumore sia usando un anticorpo in circolo—ridusse notevolmente la perdita di grasso e muscolo senza ridurre direttamente il tumore. Ciò solleva la possibilità che, nella quota di circa il 15 percento dei pazienti con difetti STK11/LKB1, terapie anti‑GDF15 potrebbero aiutare a preservare forza e peso corporeo su un ampio spettro di livelli ematici di GDF15. In altre parole, attenuare questo singolo segnale prodotto dal tumore potrebbe in futuro offrire un modo pratico per alleviare una delle complicanze più debilitanti del cancro.

Citazione: Yu, J., Guo, T., Gupta, A. et al. Cancer cachexia in STK11/LKB1-mutated non-small cell lung cancer is dependent on tumor-secreted GDF15. Nat Commun 17, 2182 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68702-y

Parole chiave: cachessia da cancro, carcinoma polmonare non a piccole cellule, GDF15, mutazione STK11 LKB1, perdita di muscolo e grasso