Il trasporto di polisaccaridi con legami 1,3 e 1,4 nelle cellule intestinali dipende dall’endocitosi clathrin/dynamin 1/Rab5

Perché gli zuccheri grandi contano più di quanto pensassimo

Molti farmaci e integratori a base di zuccheri vegetali e fungini (polisaccaridi) vengono assunti per bocca sotto forma di compresse o polveri. Per decenni, gli scienziati hanno dato per scontato che queste lunghe catene idrofile di zuccheri fossero troppo grandi per attraversare la parete intestinale e raggiungere il flusso sanguigno intatte. Questo studio ribalta quel dogma, mostrando che diversi tipi di polisaccaridi possono, in effetti, attraversare le cellule intestinali utilizzando un sistema di importazione cellulare altamente organizzato—aprendo nuove possibilità per “farmaci zuccherini” somministrati per via orale.

Lunghe catene di zucchero che infrangono le regole

I polisaccaridi sono lunghe catene di zuccheri semplici e costituiscono uno dei quattro principali mattoni della vita, assieme a proteine, grassi e DNA. Sono già alla base di decine di farmaci, dagli anticoagulanti come l’eparina ai prodotti per la salute delle articolazioni come il condroitin solfato. Tuttavia, la maggior parte viene somministrata per iniezione perché si riteneva che le loro dimensioni ingombranti e la forte affinità per l’acqua impedissero loro di entrare nel circolo quando assunti per via orale. Gli autori hanno sfidato questa visione studiando un pannello di polisaccaridi naturali con diversi legami di catena e cariche elettriche, inclusi un beta‑glucano derivato da funghi (GFPBW1) e un alfa‑glucano di origine vegetale (WGE) usati come composti modello.

Attraversare la parete intestinale senza disfarsi

Per prima cosa, il gruppo ha testato se questi grandi zuccheri potessero attraversare uno strato di cellule di tipo intestinale umano coltivate su una membrana. Usando marcatori chimici e cromatografia, hanno trovato che più polisaccaridi si sono mossi attraverso lo strato cellulare con un’efficienza sorprendentemente elevata. È importante notare che le loro “impronte” prima e dopo il trasporto erano quasi identiche, il che implica che le catene non dovevano essere sminuzzate in frammenti minuscoli per attraversare. I ricercatori sono poi passati a esperimenti su ratti e topi viventi, somministrando per via orale versioni marcate di GFPBW1 e WGE. In campioni di sangue e tessuto epatico hanno rilevato polisaccaridi marcati intatti—ancora una volta con cambiamenti di dimensione solo minimi—dimostrando che almeno una parte di queste grandi molecole sopravvive alla digestione, attraversa l’epitelio intestinale e entra in circolo.

La porta di carico della cellula: l’endocitosi mediata da clathrin

Come fanno molecole così grandi a passare attraverso singole cellule intestinali? Lo studio indica una via di importazione cellulare chiamata endocitosi mediata da clathrin, un processo normalmente usato per internalizzare ormoni, nutrienti e perfino virus. Al microscopio, i polisaccaridi entranti sono stati osservati colocalizzarsi con la clathrin, una proteina impalcatura che forma piccole tacchette che si rientrano nella membrana cellulare. Quando i ricercatori hanno bloccato chimicamente la clathrin o ne hanno depletato la catena pesante (CLTC) con strumenti genetici, l’assorbimento degli zuccheri è calato drasticamente nelle colture cellulari. Topi ingegnerizzati per non esprimere la clathrin specificamente nell’epitelio intestinale hanno assorbito molto meno polisaccaride dopo somministrazione orale. Test di legame fisico hanno inoltre mostrato che i polisaccaridi modello possono attaccarsi direttamente alla clathrin, rafforzando l’ipotesi che si servano di questo sistema di fosse rivestite per entrare.

Aiutanti chiave e segnali di traffico all’interno della cellula

La clathrin non agiva da sola. La proteina dynamin 1, che scinde le vescicole in formazione come un anello che si stringe, si è dimostrata essenziale: inibirla o ridurne l’espressione ha limitato l’ingresso dei polisaccaridi, mentre aumentarne i livelli ne ha potenziato l’assorbimento. Un altro partner, Rab5—controllore degli endosomi precoci, le prime stazioni di smistamento della cellula—era anch’esso cruciale. I polisaccaridi internalizzati si colocalizzavano frequentemente con Rab5, e gli animali privi di Rab5 in tutti i tessuti mostravano un assorbimento intestinale fortemente ridotto. Una volta all’interno, gli zuccheri attraversavano una rete di compartimenti, inclusi endosomi precoci, lisosomi (i centri di riciclo della cellula), apparato del Golgi e reticolo endoplasmatico, sebbene il percorso esatto variasse tra cellule intestinali normali e cellule di tipo tumorale.

Recettori di superficie specializzati come “banchine” per gli zuccheri

Lo studio ha anche rivelato un livello di selettività. Alcuni recettori di membrana—proteine che rilevano segnali all’esterno della cellula—erano necessari per polisaccaridi specifici. Il recettore immunitario Dectin‑1 era importante per il beta‑glucano GFPBW1, mentre un recettore del fattore di crescita chiamato BMPRIA giocava un ruolo maggiore nell’assorbimento di WGE. Anche il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) supportava l’ingresso di entrambi gli zuccheri, sebbene il legame fisico diretto non fosse sempre rilevabile, suggerendo meccanismi più complessi e indiretti. Quando questi recettori venivano spenti, l’assorbimento dei polisaccaridi corrispondenti diminuiva; quando erano sovraespressi, l’assorbimento aumentava. Inoltre, due importanti vie di segnalazione intracellulari, Wnt/β‑catenina e NF‑κB, contribuivano a regolare quanto facilmente le cellule internalizzassero gli zuccheri.

Cosa significa per le pillole e le polveri del futuro

In sintesi, il lavoro mostra che alcuni polisaccaridi naturali di grandi dimensioni possono essere assorbiti intatti dall’intestino nel flusso sanguigno utilizzando un sistema coordinato incentrato su clathrin, dynamin 1, Rab5 e recettori di membrana specifici. Per i non specialisti, il messaggio chiave è che “troppo grandi per essere assorbiti” non è una regola assoluta: le nostre cellule intestinali possiedono varchi attivi in grado di importare certi carboidrati complessi. Comprendere questi varchi e le proteine che li assistono potrà guidare la progettazione di nuovi farmaci e integratori a base di polisaccaridi somministrabili per via orale che raggiungano efficacemente i loro bersagli nell’organismo, rendendo potenzialmente superflue le iniezioni per alcuni trattamenti.

Citazione: Liao, W., Cao, D., Wang, Y. et al. 1,3-and 1,4-linked polysaccharides uptake in intestinal cells relies on clathrin/dynamin 1/Rab5-dependent endocytosis. Nat Commun 17, 1831 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68542-w

Parole chiave: assorbimento dei polisaccaridi, endocitosi intestinale, clathrin dynamin Rab5, farmaci carboidratici orali, assorbimento del beta‑glucano