La segnalazione del recettore dell’angiotensina II di tipo 1 favorisce la progressione del tumore alla vescica e la sua inibizione con losartan

Pressione sanguigna e tumori della vescica

Il cancro della vescica è comune, costoso da trattare e spesso recidiva anche dopo l’intervento chirurgico. Allo stesso tempo, milioni di persone assumono ogni giorno farmaci antipertensivi. Questo studio pone una domanda sorprendente: un noto farmaco per l’ipertensione, il losartan, può anche rallentare alcuni tumori della vescica spegnendo un segnale di crescita nascosto sfruttato dalle cellule tumorali?

Un interruttore nascosto sulle cellule del tumore della vescica

I ricercatori si sono concentrati su una proteina chiamata recettore dell’angiotensina II di tipo 1, o AGTR1, nota soprattutto per il suo ruolo nel controllo della pressione arteriosa. Hanno esaminato campioni tumorali di pazienti con tumore della vescica in stadio iniziale sottoposti alla rimozione standard dei tumori dalla superficie interna della vescica. Con tecniche di colorazione per valutare la presenza di AGTR1 sulle cellule tumorali, hanno constatato che nella maggior parte dei tumori i livelli di AGTR1 erano elevati. I pazienti i cui tumori presentavano più di questo recettore erano più propensi a vedere la recidiva del cancro dopo l’intervento. Analisi di grandi banche dati pubbliche sul cancro hanno confermato che le persone con tumori della vescica ricchi di AGTR1, e di certe proteine di segnalazione correlate chiamate ERK1 ed ERK2, tendevano ad avere una sopravvivenza complessiva più breve.

Come un segnale ormonale favorisce la diffusione del tumore

Per capire cosa faccia realmente AGTR1 nelle cellule del cancro alla vescica, il team ha ingegnerizzato una linea cellulare comune di questo tumore per esprimere quantità maggiori di AGTR1. Quando queste cellule sono state esposte all’angiotensina II, lo stesso ormone che normalmente provoca la costrizione dei vasi sanguigni, il loro comportamento è cambiato: sono diventate molto più mobili e invasive, attraversando barriere artificiali e richiudendo più rapidamente gap negli strati cellulari. Curiosamente, il loro tasso di proliferazione non è aumentato, suggerendo che questo segnale aiuta principalmente le cellule tumorali a spostarsi piuttosto che a moltiplicarsi. All’interno delle cellule, l’angiotensina II attivava rapidamente ERK, un messaggero chiave che promuove tratti aggressivi, mentre sopprimeva un’altra via, Akt, solitamente collegata alla sopravvivenza e alla crescita. L’ormone aumentava inoltre i livelli di un enzima che produce ossido nitrico, associato alla formazione di vasi sanguigni e al movimento cellulare.

Più in profondità nei circuiti di controllo del tumore

Mediante sequenziamento dell’RNA a livello dell’intero genoma, gli scienziati hanno mappato quali programmi genici venivano attivati da AGTR1 e dall’angiotensina II. Hanno riscontrato una forte attivazione di tre temi principali: una transizione da cellule strettamente connesse e ordinate a uno stato più flessibile e migratorio (nota come cambiamento simile all’epiteliale-a-mesenchimale), l’attivazione della segnalazione infiammatoria NF-κB e il coinvolgimento del controllo della crescita guidato da mTOR. Gli stessi programmi sono ben noti per promuovere la diffusione del cancro e la resistenza ai trattamenti. Allo stesso tempo, l’angiotensina II aumentava modestamente sia la respirazione mitocondriale sia la glicolisi nelle cellule tumorali, suggerendo che il segnale fornisce ai tumori un piccolo ma significativo incremento dell’apporto energetico per sostenere il comportamento più invasivo.

Spegnere il segnale con un farmaco comune

Il losartan, un farmaco ampiamente usato per la pressione che blocca AGTR1, è stato quindi messo alla prova. in colture cellulari, il losartan e farmaci affini hanno ridotto nettamente l’invasione e la migrazione indotte dall’angiotensina II delle cellule di cancro della vescica ricche di AGTR1, e hanno attenuato l’attivazione di ERK e i programmi genici infiammatori e di transizione epiteliale-a-mesenchimale. In topi impiantati con tumori vescicali che sovraesprimevano AGTR1, i tumori crescevano più rapidamente rispetto ai controlli, ma la somministrazione di losartan agli animali ha rallentato la crescita tumorale nelle fasi successive e ha parzialmente ripristinato caratteristiche cellulari più “normali” e meno mobili al margine del tumore. Non tutti i cambiamenti sono stati reversibili—in particolare l’incremento energetico indotto dall’ormone—ma il quadro complessivo indicava che il losartan smorzava passaggi chiave che rendono questi tumori più aggressivi.

Cosa significa per i pazienti

Nel complesso, i risultati suggeriscono che i tumori della vescica con alti livelli di AGTR1 sfruttano un sistema di controllo della pressione arteriosa per diventare più invasivi e più difficili da controllare. Bloccando questo recettore con losartan, potrebbe essere possibile ridurre la probabilità che tali tumori recidivino o progrediscano, specialmente se il farmaco viene usato insieme ai trattamenti esistenti. Il lavoro sottolinea anche il valore di valutare i livelli di AGTR1 nei tumori: i pazienti i cui tumori dipendono fortemente da questa via potrebbero trarre maggior beneficio dal riutilizzo di un antipertensivo familiare e relativamente economico come parte della loro terapia oncologica.

Citazione: Yamanaka, R., Miura, K., Yamasaki, N. et al. Angiotensin II type 1 receptor signaling promotes bladder cancer progression and its inhibition by Losartan. Hypertens Res 49, 1480–1494 (2026). https://doi.org/10.1038/s41440-025-02535-y

Parole chiave: cancro della vescica, recettore dell’angiotensina, losartan, riutilizzo di farmaci, invasione tumorale