L'acido palmitico attiva c-Myc tramite due vie dipendenti dalla palmitoilazione per promuovere il cancro del colon

Perché i grassi nella nostra dieta sono importanti per la salute del colon

Il cancro del colon è uno dei tumori più comuni al mondo e numerosi studi collegano le diete ricche di grassi a un rischio maggiore di svilupparlo. Tuttavia, il modo in cui specifici grassi presenti negli alimenti comunicano con i geni che guidano il cancro nelle cellule del colon non era del tutto chiaro. Questo articolo svela una connessione diretta tra l'acido palmitico — un grasso principale nella carne, nei latticini e in molti alimenti processati — e un potente gene promotore di tumori chiamato c-Myc. Il lavoro mostra come questo comune grasso dietetico possa alimentare l'infiammazione, rimodellare il metabolismo cellulare e intrappolare i tumori del colon in una pericolosa dipendenza dall'acido palmitico.

Dal grasso quotidiano all'infiammazione cronica dell'intestino

L'acido palmitico è un grasso saturo abbondante nelle diete ad alto contenuto lipidico. I ricercatori hanno alimentato topi con diete diverse: mangime normale, diete arricchite in acido palmitico o una classica dieta ricca di grassi, e hanno poi indotto colite, un tipo di infiammazione del colon. I topi sottoposti a diete ricche di acido palmitico o ad alta percentuale di grassi hanno sviluppato un'infiammazione intestinale più grave rispetto a quelli con dieta normale. I loro colons erano più corti, più danneggiati all'esame istologico e pieni di cellule immunitarie, segni di un'aggressiva lesione infiammatoria. I profili di espressione genica in questi tessuti infiammati somigliavano a quelli osservati in un noto modello di cancro del colon guidato dall'infiammazione, suggerendo che l'acido palmitico spinge l'ambiente intestinale verso uno stato favorevole al cancro.

Un interruttore che percepisce i grassi e potenzia un gene tumorale

Il team si è concentrato su c-Myc, un gene maestro che controlla crescita cellulare, sopravvivenza e comportamento staminale in molti tumori. Sia nei tessuti murini sia nei campioni umani di cancro del colon, l'attività di c-Myc — non la sua quantità — risultava anormalmente elevata. Confrontando i profili genici dei topi nutriti con acido palmitico, dei tumori del colon iniziali e dei tumori avanzati, gli scienziati hanno individuato una proteina coadiuvante critica: ZDHHC9. Questo enzima lega catene di acidi grassi ad altre proteine in un processo chiamato palmitoilazione. Hanno scoperto che una molecola infiammatoria, l'IL-1β, aumenta durante la colite e incrementa i livelli di ZDHHC9, che a sua volta modifica direttamente c-Myc in uno specifico sito. Questo “marchio” grasso rafforza la partnership di c-Myc con il suo partner di legame MAX, rendendo il complesso c-Myc più attivo nell'attivare geni di crescita e staminalità, anche senza aumentare l'espressione del gene c-Myc stesso.

Come le cellule tumorali diventano dipendenti dall'acido palmitico

Con il progredire dei tumori, la relazione tra c-Myc e l'acido palmitico passa da un'impulso unidirezionale a un circuito autorinforzante. Lo studio mostra che c-Myc attiva direttamente FATP2, un trasportatore che importa nella cellula acidi grassi a catena lunga come l'acido palmitico nelle cellule del cancro del colon. I tumori con maggiore attività di c-Myc presentavano livelli più alti di FATP2 e firme più marcate del metabolismo degli acidi grassi. In colture cellulari e nei trapianti tumorali nei topi, un eccesso di acido palmitico accelera la crescita delle cellule tumorali e aumenta la palmitoilazione di c-Myc, amplificandone ulteriormente l'attività. Si crea così un circolo vizioso: infiammazione e dieta elevano l'acido palmitico, che attiva c-Myc; c-Myc poi aumenta FATP2, facendo entrare ancora più acido palmitico e mantenendo il «motore di crescita» acceso.

Trasformare una debolezza metabolica in un'opportunità terapeutica

Poiché i tumori del colon in questo modello diventano dipendenti dall'acido palmitico e dall'asse ZDHHC9–FATP2–c-Myc, gli autori hanno testato se interrompere questo circuito potesse rallentare il cancro. Usando strumenti genetici per spegnere ZDHHC9 o FATP2 nelle cellule tumorali si è osservata una drastica riduzione della crescita tumorale nei topi nutriti con diete ricche di acido palmitico. La combinazione di entrambi i silenziamenti è risultata ancora più efficace. Hanno quindi impiegato inibitori con caratteristiche farmacologiche: 2BP, che blocca in modo ampio gli enzimi della palmitoilazione, e Lipofermata, che inibisce FATP2. Ogni trattamento ha ridotto le dimensioni tumorali e l'attività dei geni bersaglio di c-Myc, e insieme hanno ridotto i tumori di oltre l'80 percento, senza tossicità evidente nei topi. Ciò suggerisce che mirare al modo in cui le cellule tumorali gestiscono l'acido palmitico potrebbe indirettamente domare un gene altrimenti «non druggable» come c-Myc.

Cosa significa per la dieta e per le terapie future

In termini chiari, questo studio rivela che un comune grasso alimentare può fungere da segnale che innalza l'attività di c-Myc, prima aggravando l'infiammazione intestinale e poi cablando i tumori maturi a desiderare più acido palmitico. Piuttosto che essere solo combustibile, l'acido palmitico diventa parte di una rete di comunicazione tra dieta, sistema immunitario e geni che guidano il cancro. Il lavoro suggerisce due principali implicazioni: limitare gli alimenti ricchi di acido palmitico potrebbe contribuire a ridurre il rischio di cancro del colon, specialmente nelle persone con infiammazione intestinale cronica, e nuovi trattamenti che bloccano ZDHHC9 o FATP2 potrebbero sfruttare la dipendenza tumorale da questo grasso per rallentare o arrestare la malattia.

Citazione: Du, W., Zhang, J., Wang, Y. et al. Palmitic acid activates c-Myc via dual palmitoylation-dependent pathways to promote colon cancer. Cell Discov 12, 12 (2026). https://doi.org/10.1038/s41421-026-00869-6

Parole chiave: cancro del colon, dieta ricca di grassi, acido palmitico, c-Myc, dipendenza metabolica