Un meccanismo di feedback dalle cellule del carcinoma prostatico ai macrofagi, rafforzato da STAT1, regola la progressione tumorale e la resistenza alla radioterapia

Perché questa ricerca è importante

La radioterapia è un trattamento fondamentale per il carcinoma prostatico, ma molti tumori smettono gradualmente di rispondere, permettendo alla malattia di ricomparire o diffondersi. Questo studio rivela una «conversazione» chimica nascosta tra le cellule tumorali della prostata e le cellule immunitarie vicine chiamate macrofagi che aiuta i tumori a sopravvivere alla radiazione. Decodificando questo circuito, i ricercatori mettono in luce nuovi bersagli farmacologici che potrebbero rendere la radioterapia più efficace per gli uomini con carcinoma prostatico avanzato.

Cellule tumorali che consumano zucchero in modo diverso

Le cellule del carcinoma prostatico, come molti tumori, fanno affidamento su una forma alterata di consumo degli zuccheri nota come glicolisi aerobica. Invece di degradare completamente lo zucchero con l’ossigeno, scelgono un percorso più rapido ma meno efficiente che produce grandi quantità di acido lattico. Il gruppo ha identificato una proteina all’interno delle cellule tumorali, STAT1, come un interruttore chiave che attiva questo stato «affamato di zucchero». STAT1 aumenta l’attività di tre enzimi centrali che guidano la glicolisi, incrementando sia l’assorbimento di zuccheri sia la produzione di acido lattico. In colture cellulari e modelli murini, i tumori con livelli più alti di STAT1 crescevano più rapidamente ed erano più resistenti alla radioterapia, mentre il blocco della glicolisi attenuava questi tratti aggressivi.

Come i rifiuti tumorali rimodellano le cellule immunitarie

L’acido lattico è spesso considerato un «rifiuto» metabolico, ma nel contesto del tumore agisce più come un segnale. I ricercatori hanno dimostrato che l’acido lattico rilasciato dalle cellule del carcinoma prostatico viene captato dai macrofagi tramite un trasportatore di membrana chiamato MCT1. Una volta all’interno, questo acido attiva un sistema d’allarme interno noto come via NFκB, che spinge i macrofagi verso uno stato di supporto definito M2. Invece di attaccare il cancro, i macrofagi M2 tendono a smorzare le risposte immunitarie e a favorire la crescita tumorale, ad esempio promuovendo la formazione di nuovi vasi sanguigni. Quando gli scienziati hanno bloccato la glicolisi nelle cellule tumorali, inibito la produzione di acido lattico o impedito il suo ingresso nei macrofagi, queste cellule immunitarie si sono discostate dallo stato M2 di supporto al tumore e si sono orientate verso un profilo più difensivo.

I macrofagi inviano segnali di crescita ai tumori

La storia non si ferma al semplice cambiamento di carattere dei macrofagi. Una volta che l’acido lattico attiva NFκB al loro interno, i macrofagi iniziano a produrre e secernere una potente molecola segnale chiamata MCP-1. Questa molecola diffonde verso le cellule del carcinoma prostatico e si lega a un recettore di superficie denominato CCR2. Questo legame attiva un’altra via intracellulare nelle cellule tumorali, che coinvolge proteine JAK e STAT1. In altre parole, lo stesso STAT1 che aveva inizialmente guidato l’eccessiva glicolisi viene riattivato da un segnale che, in ultima analisi, risale all’acido lattico che aveva contribuito a generare. Quando il gruppo ha aggiunto MCP-1 alle cellule del carcinoma prostatico, la glicolisi aumentava, le cellule crescevano e si muovevano più facilmente e riparavano le lesioni al DNA indotte dalle radiazioni in modo più efficiente. Il blocco di CCR2 o di JAK impediva questi effetti.

Un circuito di sopravvivenza auto‑rafforzante

Complessivamente, i risultati rivelano un circuito auto‑rafforzante tra le cellule tumorali e i macrofagi. STAT1 all’interno delle cellule del carcinoma prostatico potenzia la degradazione degli zuccheri e il rilascio di acido lattico. Quel lattato viene importato nei macrofagi, dove attiva NFκB e li spinge verso uno stato M2 di supporto tumorale mentre innesca la produzione di MCP-1. MCP-1 torna quindi alle cellule tumorali, attiva CCR2 e la via JAK/STAT1, e rafforza ulteriormente la glicolisi e la resistenza alla radioterapia. Esperimenti su animali hanno mostrato che farmaci che bloccano CCR2 o JAK, specialmente in combinazione con la radioterapia, rallentavano la crescita tumorale e riducevano la presenza di macrofagi M2, sottolineando il potenziale clinico di colpire questo circuito.

Cosa significa per i pazienti

Per il pubblico generale, l’idea chiave è che i tumori prostatici e certe cellule immunitarie formano un’alleanza chimica che aiuta il cancro a resistere al trattamento radioterapico. Le cellule tumorali modificano il loro uso degli zuccheri, producendo acido lattico che riprogramma i macrofagi vicini in alleati anziché in nemici. Quelle cellule riprogrammate inviano poi segnali di ritorno che rendono i tumori più resilienti e più difficili da eliminare. Interrompendo questo circuito — a livello della gestione del lattato, del segnale MCP-1 o della via JAK/STAT1 a valle — le terapie future potrebbero indebolire le difese del tumore e permettere alla radioterapia di funzionare meglio, offrendo nuove speranze per gli uomini con carcinoma prostatico difficile da trattare.

Citazione: Chen, JY., Xue, YT., Lin, B. et al. A feedback mechanism from prostate cancer cells to macrophages, reinforced by STAT1, regulates tumor progression and resistance to radiotherapy. Cell Death Dis 17, 282 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08577-5

Parole chiave: tumore della prostata, resistenza alla radioterapia, microambiente tumorale, macrofagi, metabolismo del lattato