Cohorti di espansione nelle sperimentazioni oncologiche di fase 1: una revisione sistematica del loro disegno, implementazione e risultati

Perché questo è importante per le persone con cancro

Quando un nuovo farmaco antitumorale viene testato per la prima volta sull’uomo, le prime sperimentazioni possono condizionare fortemente la velocità con cui quel medicinale raggiunge i pazienti—o se avanzi affatto. Questo articolo esamina una caratteristica moderna di questi studi iniziali, chiamata “cohorti di espansione”, e pone una domanda semplice ma dalle grandi conseguenze: stiamo usando questi gruppi precoci più numerosi in modo chiaro, attento e utile?

Come sono cambiati gli studi oncologici precoci

Le sperimentazioni oncologiche di fase 1 erano un tempo piccole e concentrate principalmente sulla sicurezza—trovare una dose tollerabile prima di passare a studi più ampi. Nell’ultimo decennio, però, i ricercatori hanno cominciato ad aggiungere gruppi supplementari di pazienti alla dose scelta, noti come cohorti di espansione. Questi gruppi possono essere piuttosto numerosi, a volte avvicinandosi alla dimensione dei tradizionali studi di fase 2. L’obiettivo è apprendere contemporaneamente informazioni sulla sicurezza e segnali precoci di beneficio e, in alcuni casi, supportare approvazioni più rapide per persone con tumori pericolosi per la vita.

Cosa si è prefissata di scoprire questa revisione

Gli autori hanno esaminato in modo sistematico 479 studi di fase 1 su adulti con cohorti di espansione, pubblicati tra il 2019 e il 2023. Complessivamente, questi studi hanno arruolato quasi 19.000 pazienti nelle fasi di espansione, con una dimensione tipica per studio di circa 27 pazienti in queste coorti. La maggior parte degli studi è stata condotta in più ospedali e finanziata dall’industria, e molti hanno testato farmaci mirati moderni, trattamenti a base immunologica o coniugati anticorpo-farmaco—anticorpi che veicolano un carico tossico direttamente alle cellule tumorali. Il team ha registrato perché sono state aggiunte cohorti di espansione, quanti pazienti includevano, quali tipi di tumore e farmaci erano coinvolti e quanto frequentemente si osservava una vera riduzione del tumore.

Come vengono utilizzate le cohorti di espansione

Poco più della metà degli studi ha dichiarato chiaramente perché stava aggiungendo una coorte di espansione, nonostante questi gruppi extra coinvolgessero spesso molti pazienti. Quando venivano forniti motivi, comprendevano più spesso controlli di sicurezza e segnali precoci di beneficio, e meno frequentemente un aggiustamento accurato della dose o studi dettagliati sul comportamento del farmaco nell’organismo. Meno di uno studio su quattro forniva una giustificazione statistica sul numero di pazienti necessari per la fase di espansione. Nonostante queste debolezze di pianificazione, quasi tutti gli studi hanno riportato se i tumori si sono ridotti o hanno smesso di progredire, e circa la metà ha separato chiaramente i risultati della fase iniziale di ricerca della dose da quelli delle coorti di espansione.

Cosa dicono i risultati sui nuovi trattamenti

Nel complesso, le risposte tumorali erano abbastanza frequenti da essere rilevanti, ma molto variabili. Per i tumori solidi, circa un paziente su cinque in queste coorti iniziali ha visto il tumore ridursi, mentre quasi la metà dei pazienti con tumori del sangue ha mostrato una risposta. Alcune tipologie di farmaci si sono distinte: i coniugati anticorpo-farmaco hanno mostrato tassi di risposta e di controllo della malattia particolarmente elevati. Gli studi che testavano combinazioni di farmaci, che si concentravano sui tumori ematologici o che supportavano la dimensione delle espansioni con un piano statistico formale tendevano a mostrare tassi di risposta più alti. Sorprendentemente, gli studi che non includevano farmaci a base immunologica hanno mostrato migliori risultati di risposta, forse riflettendo la performance irregolare delle nuove strategie immunitarie quando mancano marcatori biologici affidabili.

Perché una pianificazione più chiara aiuta i pazienti

Sebbene le cohorti di espansione siano nate come aggiunte piccole per confermare la sicurezza, si sono evolute in parti ampie e complesse degli studi oncologici precoci che influenzano fortemente se un farmaco prosegua lo sviluppo. Tuttavia, gli obiettivi sono spesso vaghi e le dimensioni dei campioni non sempre giustificate. Gli autori sostengono che una migliore pianificazione—dichiarare chiaramente gli obiettivi, spiegare perché è necessario un certo numero di pazienti e riportare separatamente i risultati per la fase iniziale e per la fase di espansione—può sia proteggere i partecipanti dall’esposizione a trattamenti deboli o dannosi sia rendere i risultati più attendibili. Per pazienti e sostenitori, il messaggio principale è che cohorti di espansione ben concepite possono accelerare il percorso dei farmaci promettenti verso studi successivi e l’uso clinico, ma solo se si basano su piani trasparenti e rigorosi piuttosto che su congetture speranzose.

Citazione: Herrero Colomina, J., Hu, X., Dinizulu, H. et al. Expansion cohorts in phase 1 oncology trials: a systematic review of their design, implementation and outcomes. Br J Cancer 134, 1131–1137 (2026). https://doi.org/10.1038/s41416-025-03334-5

Parole chiave: studi clinici oncologici fase 1, cohorti di espansione, sviluppo precoce di farmaci, tassi di risposta oncologica, qualità del disegno degli studi