SHANK3 e beta-sinucleina sono nuovi biomarcatori ematici per la sindrome di Phelan-McDermid: uno studio pilota

Perché questa ricerca è importante per le famiglie

La sindrome di Phelan-McDermid è una rara condizione genetica che spesso causa disabilità intellettiva, caratteristiche simili all’autismo e gravi difficoltà del linguaggio. Con lo sviluppo di nuovi trattamenti sperimentali, i medici hanno un bisogno urgente di test semplici e ripetibili che possano mostrare se queste terapie stanno influenzando la biologia sottostante del disturbo. Questo studio esplora se un campione di sangue di routine possa fornire tale “finestra sul cervello” monitorando due proteine collegate alle connessioni tra i neuroni.

Una condizione rara con grandi sfide comunicative

La sindrome di Phelan-McDermid è solitamente causata da un danno a un gene chiamato SHANK3 sul cromosoma 22. SHANK3 aiuta a organizzare i punti di contatto dove i neuroni comunicano tra loro. Quando una copia di questo gene manca o è difettosa, molte persone sviluppano ipotonia alla nascita, ritardi nella deambulazione e nel linguaggio, disabilità intellettiva, crisi epilettiche e comportamenti nello spettro autistico. Il test genetico può confermare la diagnosi, ma una volta assegnata l’etichetta le famiglie e i clinici mancano ancora di strumenti per prevedere come evolveranno i sintomi o per misurare se un trattamento sta producendo una reale differenza biologica.

Cercare indizi in un semplice prelievo di sangue

I ricercatori si sono concentrati su due proteine che potrebbero essere rilevabili nel sangue. La prima è lo stesso SHANK3, misurato in un tipo di globuli bianchi chiamati cellule mononucleate del sangue periferico. La seconda è la beta-sinucleina, una proteina presente nelle sinapsi che può fuoriuscire nel sangue e potrebbe riflettere quanto bene funzionano le sinapsi. Il gruppo ha prima utilizzato topi privi completamente di Shank3 per mostrare che questi marcatori possono effettivamente essere rilevati nel sangue e che i test distinguono chiaramente gli animali normali da quelli con il difetto genetico. Hanno quindi raccolto campioni di sangue da 23 persone con sindrome di Phelan-McDermid e da un gruppo di volontari sani per il confronto.

Due segnali ematici che seguono la sindrome

Nelle persone con sindrome di Phelan-McDermid, i livelli di SHANK3 nelle cellule bianche del sangue risultavano in media circa tre quarti inferiori rispetto ai controlli, coerente con l’idea che rimanga solo una copia funzionante del gene. Questa riduzione è stata costante tra diversi sottotipi genetici che colpiscono tutti SHANK3, e non è stata spiegata dall’età, dal sesso o da cambiamenti generali nella composizione delle cellule immunitarie. Importante, tra gli individui con la sindrome, coloro che avevano perso abilità precedentemente acquisite (un fenomeno chiamato regressione dello sviluppo) tendevano ad avere livelli di SHANK3 particolarmente bassi, suggerendo un legame con un decorso clinico più grave. Allo stesso tempo, la beta-sinucleina nella parte liquida del sangue (plasma) era più alta nel gruppo con la sindrome rispetto ai controlli. Le persone che non parlavano o usavano solo parole singole avevano livelli di beta-sinucleina particolarmente elevati, mentre chi parlava in frasi presentava livelli più bassi, indicando una correlazione con la capacità di linguaggio.

Testare la risposta al trattamento in un modello murino

Per verificare se questi marcatori potessero anche rispondere a una terapia, il team è tornato al modello murino Shank3. Hanno trattato i topi con un composto che aumenta l’attività di un recettore cerebrale (mGlu5) già mostrato migliorare alcuni problemi correlati a Shank3 negli animali. Dopo dieci giorni di trattamento, i livelli di beta-sinucleina nel sangue dei topi privi di Shank3 sono diminuiti verso valori normali, mentre i topi sani trattati non hanno mostrato cambiamenti significativi. Questo schema suggerisce che la beta-sinucleina non è solo alterata dalla condizione genetica, ma può anche modificarsi in risposta a un intervento mirato, un requisito chiave per un biomarcatore utile per il monitoraggio del trattamento.

Cosa potrebbe significare per la cura futura

Questo studio pilota indica che un prelievo di sangue standard potrebbe fornire due indicatori complementari per la sindrome di Phelan-McDermid. La riduzione di SHANK3 nelle cellule bianche del sangue rispecchia il problema genetico principale e sembra correlarsi al fatto che una persona abbia sperimentato una perdita di abilità nello sviluppo, rendendolo promettente per monitorare quanto un trattamento colpisca il bersaglio previsto. L’aumento della beta-sinucleina nel plasma riflette uno stress a livello sinaptico e si correla con le difficoltà del linguaggio, e nei topi tende verso la normalità sotto un farmaco che modula una via cerebrale correlata. Nel complesso, questi risultati pongono le basi iniziali per semplici esami del sangue che un giorno potrebbero aiutare i medici a seguire la progressione della malattia e a misurare in modo oggettivo l’impatto di nuove terapie, soprattutto man mano che si studieranno gruppi di pazienti più numerosi e più giovani nel tempo.

Citazione: Pagano, J., Perez Arevalo, A., Nosanova, A. et al. SHANK3 and beta-synuclein are novel blood-based biomarkers for the Phelan-McDermid Syndrome: a pilot study. Transl Psychiatry 16, 201 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03932-8

Parole chiave: sindrome di Phelan-McDermid, SHANK3, beta-sinucleina, biomarcatori ematici, disturbo dello spettro autistico