Indagare i danni neurali nei disturbi psicotici con elettroencefalografia e sfere corticali

Scrutare le radici delle gravi malattie mentali

La schizofrenia e il disturbo bipolare possono alterare profondamente pensieri, emozioni e vita quotidiana delle persone, eppure i guasti biologici che guidano queste malattie sono ancora in gran parte da chiarire. Questo studio mette in campo due strumenti potenti — registrazioni delle onde cerebrali da adulti vivi e minuscoli “mini-cervelli” coltivati in laboratorio a partire dalle loro stesse cellule — per esplorare cosa non funziona alle connessioni tra cellule cerebrali e come questi problemi possano cominciare molto presto nella vita.

Come le onde cerebrali rivelano connessioni fragili

I ricercatori hanno prima registrato l’attività elettrica dal cuoio capelluto usando l’elettroencefalografia (EEG) in dieci persone con schizofrenia o disturbo bipolare e in cinque volontari sani. Si sono concentrati su una risposta chiamata plasticità simile alla potenziamento a lungo termine (LTP-like), che riflette quanto bene il cervello rafforza le sue risposte alla stimolazione visiva ripetuta, un ingrediente di base dell’apprendimento e della memoria. Nel gruppo dei pazienti questa plasticità si attenuava più nel tempo rispetto al gruppo sano, suggerendo che i loro circuiti cerebrali erano meno in grado di “sintonizzare” le risposte. Un altro segnale EEG, la mismatch negativity — che riflette quanto automaticamente il cervello rileva piccoli cambiamenti nel suono — non differiva tra i piccoli gruppi in questo studio, anche se studi più estesi spesso la trovano ridotta in tali disturbi. Nel complesso, queste registrazioni suggeriscono che almeno alcune forme di adattamento sinaptico risultano indebolite nelle persone con malattie psicotiche.

Coltivare mini-cervelli dalle cellule della pelle

Per approfondire, il gruppo ha usato sfere corticali umane, spesso chiamate mini-cervelli. Hanno riprogrammato le cellule cutanee di ciascun partecipante in cellule staminali e poi le hanno indotte a svilupparsi in ammassi tridimensionali di tessuto cerebrale che somigliano alla corteccia fetale. Queste sfere contenevano per lo più cellule nervose eccitatorie che comunicano tra loro usando il messaggero chimico glutammato. Utilizzando sottili elettrodi di vetro, gli scienziati hanno misurato quanto facilmente queste cellule generavano segnali elettrici e trasmettevano correnti ai vicini. I neuroni provenienti da persone con disturbo bipolare necessitavano di input più forti per attivarsi, indicando che erano meno eccitabili. Nelle sfere derivate da persone con schizofrenia, l’intensità dei segnali spontanei in arrivo era più bassa, suggerendo cambiamenti precoci nella comunicazione tra neuroni all’interno della rete.

Trasporto del glutammato indebolito e centrali energetiche affaticate

Il team ha poi colorato i mini-cervelli per rilevare proteine chiave. Una, chiamata VGLUT1, imballa il glutammato in piccole vescicole che vengono rilasciate alle sinapsi. Sia le sfere derivate da persone con schizofrenia sia quelle da persone con disturbo bipolare mostravano meno cellule ricche di VGLUT1 rispetto ai controlli, indicando un deficit condiviso nel meccanismo che carica il glutammato per il rilascio. Poiché l’invio di segnali richiede molta energia, i ricercatori hanno anche esaminato le piccole centrali energetiche della cellula — i mitocondri — misurando il consumo di ossigeno e la produzione di acidità in sezioni delle sfere. I mini-cervelli dei pazienti bipolari, in particolare quelli che non rispondono bene al litio, avevano un consumo basale di ossigeno più basso, segno di attività mitocondriale ridotta, mentre quelli di persone con schizofrenia mostravano misure di energia relativamente normali in questo piccolo campione.

Collegare i segnali cerebrali all’energia cellulare

Infine, gli scienziati hanno verificato se le differenze nelle onde cerebrali fossero correlate alle differenze nei mini-cervelli coltivati dalle stesse persone. Tra i partecipanti, coloro i cui EEG mostravano una plasticità LTP-like più marcata tendevano ad avere mini-cervelli con una respirazione mitocondriale basale più elevata, cioè una produzione energetica più attiva. C’era anche un segnale che livelli più alti di VGLUT1 si associassero a una plasticità migliore. Sebbene queste tendenze non superassero i rigorosi criteri statistici dopo il controllo per confronti multipli, supportano l’idea che un sano rafforzamento sinaptico dipenda da una robusta funzione mitocondriale e da un adeguato trattamento del glutammato, e che queste relazioni possano essere già alterate precocemente nello sviluppo in persone che poi svilupperanno psicosi.

Cosa significa questo per la comprensione della psicosi

Per i non specialisti, il messaggio di questo lavoro è che malattie mentali gravi come la schizofrenia e il disturbo bipolare possono condividere difetti comuni, che emergono precocemente, nel modo in cui le cellule cerebrali segnalano e alimentano la loro attività. I mini-cervelli suggeriscono che, molto prima della comparsa dei sintomi, alcuni neuroni possono rilasciare meno glutammato e funzionare con risorse energetiche meno efficienti, mentre le registrazioni EEG mostrano che la capacità del cervello adulto di affinare le risposte è indebolita. Sebbene lo studio sia piccolo e il tessuto coltivato in laboratorio somigli ancora più a un cervello in sviluppo che a uno maturo, combinare registrazioni cerebrali dal vivo con mini-cervelli personalizzati offre una finestra promettente sulle radici della psicosi e potrebbe infine guidare trattamenti più mirati volti a ripristinare la funzione sinaptica e l’energia cellulare.

Citazione: Reis de Assis, D., Pentz, A.B., Requena Osete, J. et al. Investigating neural impairments in psychotic disorders using electroencephalography and cortical spheroids. Transl Psychiatry 16, 114 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03863-4

Parole chiave: schizofrenia, disturbo bipolare, organoidi cerebrali, plasticità sinaptica, mitocondri