Iperandrogenizzazione perinatale e attivazione immunitaria nei roditori modellano sottotipi di autismo

Come la gravidanza modella il cervello in sviluppo

Perché alcuni bambini sviluppano l’autismo mentre altri no, anche quando condividono geni e ambienti? Questo studio utilizza topi per esplorare due condizioni associate a un aumento delle probabilità di autismo nelle persone: livelli elevati di ormoni di tipo maschile durante la gravidanza e forti reazioni immunitarie materne. Seguendo le madri e la loro prole dalla tarda gravidanza fino all’adolescenza, i ricercatori mostrano che queste due influenze possono entrambe condurre a tratti simili all’autismo, ma con schemi diversi di comportamento sociale, struttura cerebrale e cambiamenti immunitari.

Due rischi in gravidanza al microscopio

Il team si è concentrato su due fattori di rischio osservati nella realtà. Primo, hanno modellato un’eccessiva esposizione agli androgeni, simile a quanto può accadere nelle donne con sindrome dell’ovaio policistico, una condizione associata a un aumento del testosterone. Secondo, hanno riprodotto l’attivazione immunitaria materna, che imita una forte risposta immune a un’infezione durante la gravidanza. Alle femmine gravide sono stati somministrati testosterone aggiuntivo, un composto che stimola il sistema immunitario, entrambi o nessuno dei due. I ricercatori hanno quindi monitorato i «pianti» neonatali dei cuccioli, il comportamento sociale giovanile, le azioni ripetitive e l’anatomia cerebrale, esaminando anche placente, cervelli fetali e neonatali e molecole legate allo stress e alla crescita.

Strade diverse verso comportamenti simili all’autismo

Entrambi i modelli hanno prodotto tratti simili all’autismo, ma non nello stesso modo. I cuccioli esposti a un eccesso di androgeni hanno mostrato cambiamenti particolarmente marcati nella comunicazione sociale. Da neonati hanno emesso meno richiami ultrasonici e più brevi — i suoni ad alta frequenza che i topi neonati usano per attirare l’attenzione della madre — ma le emissioni avevano un’intonazione più alta del normale. In età giovanile, questi topi chiamavano meno quando incontravano altri topi e mostravano meno inclinazione a trascorrere tempo con un partner sociale. Interessante è che, messi davanti alla scelta tra un topo familiare e uno nuovo, risultavano più attratti da quello nuovo, suggerendo che la loro spinta di base all’esplorazione sociale fosse alterata più che semplicemente ridotta. Al contrario, la prole di madri con attivazione immunitaria ha mostrato cambiamenti sociali più lievi ma un chiaro aumento del comportamento ripetitivo: hanno seppellito più biglie in un test standard che cattura il comportamento ripetitivo simile alla compulsione.

Dentro il cervello e il sistema immunitario che cambiano

Le scansioni cerebrali hanno rivelato che i maschi esposti agli androgeni avevano cervelli complessivamente più piccoli — circa il 4 percento in meno di volume — eppure alcune aree chiave coinvolte nella motivazione e nel comportamento sociale, come il nucleo accumbens e una zona vicina legata allo stress e alle emozioni chiamata bed nucleus of the stria terminalis, risultavano relativamente ingrandite. L’attivazione immunitaria materna, invece, non ha alterato la dimensione cerebrale complessiva ma ha selettivamente ingrandito parti della corteccia, inclusa la regione cingolata, spesso collegata ai comportamenti ripetitivi nelle persone con autismo. A livello cellulare, i giovani esposti agli androgeni mostravano segni di neuroinfiammazione persistente: le cellule immunitarie dell’ippocampo, chiamate microglia, apparivano più attivate e meno ramificate, uno stato che può influenzare come i circuiti neurali vengono potati e raffinati. I due modelli hanno anche prodotto firme distinte nelle molecole immunitarie placentari e cerebrali neonatali, e cambiamenti opposti in due importanti proteine cerebrali — BDNF, che sostiene la crescita neuronale, e il recettore dopaminergico D2, che aiuta a regolare motivazione e ricompensa.

Indizi sui sottotipi di autismo e sulle differenze di sesso

Se si guardano insieme i risultati comportamentali e biologici, i due modelli murini sembrano rispecchiare diversi sottotipi di autismo osservati nelle persone. L’esposizione agli androgeni ha principalmente alterato la comunicazione sociale, con un impatto relativamente limitato sui comportamenti ripetitivi — simile agli individui le cui difficoltà sociali prevalgono sulle tendenze ripetitive. L’attivazione immunitaria materna ha prodotto il quadro opposto, con comportamenti ripetitivi più pronunciati e cambiamenti sociali più sottili. Poiché i feti maschi sperimentano naturalmente livelli di androgeni più alti rispetto alle femmine, lo studio supporta l’idea che anche aumenti moderati di questi ormoni — o nel modo in cui il cervello risponde a essi — possano contribuire alle percentuali più elevate di autismo nei maschi, specialmente per il sottotipo dominato da difficoltà nella comunicazione sociale.

Cosa significa per la comprensione dell’autismo

Per i non addetti ai lavori, il messaggio chiave è che «autismo» non è un unico percorso né un unico schema cerebrale. In questi topi, ormoni di tipo maschile in eccesso e forti risposte immunitarie materne hanno ciascuno spinto lo sviluppo verso esiti simili all’autismo, ma attraverso vie biologiche diverse e con profili comportamentali differenti. Questo aiuta a spiegare perché le persone con autismo possono apparire così diverse tra loro. Suggerisce inoltre che futuri trattamenti o strategie di prevenzione potrebbero dover essere adattati alle cause sottostanti — che siano più legate agli ormoni, al sistema immunitario o a una combinazione di entrambi — invece di presumere che tutto l’autismo condivida la stessa biologia.

Citazione: Burke, F.F., Randell, A.M., Sparkes, K.M. et al. Perinatal hyperandrogenization and immune activation in rodents model subtypes of autism. Transl Psychiatry 16, 97 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03821-0

Parole chiave: sottotipi di autismo, ormoni prenatali, attivazione immunitaria materna, neurosviluppo, modelli nei roditori