Nanoparticelle di dantrolene per via intranasale inibiscono comportamenti depressivi e ansiosi indotti da lipopolisaccaride nei topi

Perché è importante calmare l’infiammazione cerebrale

Depressione e ansia colpiscono centinaia di milioni di persone nel mondo, eppure molti pazienti non ottengono sollievo sufficiente con i farmaci attuali o devono aspettare settimane prima di sentirsi meglio. Un corpus crescente di ricerche suggerisce che, almeno in alcuni casi, questi disturbi sono legati a un’infiammazione persistente all’interno del cervello che danneggia le connessioni tra i neuroni. Questo studio esplora un’idea nuova: somministrare un farmaco già esistente, il dantrolene, direttamente nel naso sotto forma di piccolissime nanoparticelle per calmare questa infiammazione prima che possa scatenare comportamenti simili a depressione e ansia, almeno nei topi.

Un nuovo impiego per un farmaco noto

Il dantrolene è già approvato per trattare gravi problemi muscolari, ma agisce anche su un importante canale del calcio all’interno delle cellule chiamato recettore della rianodina. Quando questo canale è iperattivo nelle cellule cerebrali, i livelli di calcio diventano caotici, compromettendo la produzione di energia nei mitocondri e attivando processi infiammatori che possono danneggiare i neuroni. I ricercatori hanno ipotizzato che, attenuando questa precoce alterazione del calcio, si potesse ridurre anche l’onda di infiammazione e il danno cellulare che ne conseguono e, di conseguenza, diminuire i comportamenti simili a depressione e ansia. Per portare più farmaco nel cervello con minori effetti collaterali sistemici, hanno incapsulato il dantrolene in nanoparticelle e lo hanno somministrato per via intranasale, una via nota per aiutare i farmaci a bypassare la barriera emato-encefalica.

Mettere l’idea alla prova nei topi

Per riprodurre una depressione e ansia legate all’infiammazione, il gruppo ha iniettato nei topi adulti una singola dose di lipopolisaccaride (LPS), un componente batterico che provoca in modo affidabile una forte risposta immunitaria e comportamenti di malessere transitori. Prima di questa sfida, alcuni topi hanno ricevuto quattro settimane di nanoparticelle di dantrolene per via intranasale, altri hanno ricevuto il veicolo vuoto e un gruppo di controllo non ha avuto alcun pretrattamento. Un giorno dopo l’iniezione di LPS, gli animali sono stati sottoposti a una serie di test comportamentali standard: il test del nuoto forzato e della sospensione per la coda, che misurano quanto rapidamente i topi abbandonano i tentativi attivi di fuga (un indicatore di rassegnazione o comportamento simile alla depressione), e l’esplorazione nell’open field e nel labirinto elevato a braccia aperte, che valutano l’ansia monitorando quanto prontamente i topi esplorano aree più esposte.

Attenuare disperazione e comportamenti simili alla paura

I topi trattati solo con LPS hanno mostrato chiari segni di disagio. Hanno passato molto più tempo immobili nei test del nuoto forzato e della sospensione per la coda, hanno preferito i bracci chiusi del labirinto elevato e sono rimasti più immobili nell’open field, schemi interpretati come un aumento di comportamenti simili a depressione e ansia. Al contrario, i topi pretrattati con nanoparticelle di dantrolene per via intranasale sono stati molto meno colpiti: i loro tempi di immobilità sono diminuiti di circa la metà e hanno esplorato maggiormente gli spazi aperti. Questi effetti protettivi non si sono osservati negli animali a cui era stato somministrato solo il veicolo senza dantrolene, indicando che è stato il principio attivo — non semplicemente il metodo di somministrazione — a fare la differenza. È interessante notare che i benefici sono risultati generalmente più marcati nelle femmine rispetto ai maschi, richiamando il maggior peso reale di depressione e ansia nelle donne.

Spegnere i segnali infiammatori e proteggere le sinapsi

I cambiamenti comportamentali hanno rispecchiato da vicino i marcatori biologici di infiammazione e danno cerebrale. LPS ha aumentato nettamente i livelli di due proteine messaggere infiammatorie, IL-1β e IL-18, sia nel sangue che nel tessuto cerebrale, e ha attivato una via di morte cellulare chiamata piroptosi, che coinvolge proteine come caspasi-1 e gasdermina D. Ha inoltre ridotto i livelli di proteine sinaptiche chiave, PSD-95 e sinapsina-1, che contribuiscono a mantenere connessioni neuronali sane. Il pretrattamento con nanoparticelle di dantrolene per via intranasale ha attenuato sostanzialmente l’aumento di IL-1β e IL-18, ridotto l’attivazione della caspasi-1 e ripristinato in larga misura i livelli delle proteine sinaptiche. Questi risultati suggeriscono che il farmaco non solo migliora il comportamento, ma protegge anche l’architettura fisica dei circuiti cerebrali dal danno indotto dall’infiammazione.

Cosa potrebbe significare per i trattamenti futuri

Per i non specialisti, la conclusione è semplice: calmando segnali di calcio iperattivi all’interno delle cellule cerebrali e riducendo l’infiammazione, le nanoparticelle di dantrolene somministrate per via intranasale hanno impedito ai topi di sviluppare forti comportamenti simili a depressione e ansia dopo uno shock infiammatorio. Sebbene gli studi su modelli murini non garantiscano il successo nell’uomo, questo lavoro indica una possibile nuova classe di terapie che mirano ai disturbi cellulari di base alla radice dei disturbi dell’umore, invece di limitarsi ai messaggeri chimici tra i neuroni. Se studi futuri confermeranno che questo approccio è sicuro ed efficace negli esseri umani, potrebbe offrire opzioni più mirate e ad azione più rapida per le persone con depressione o ansia difficili da trattare.

Citazione: Liu, J., Lu, Y., Bhuiyan, P. et al. Intranasal dantrolene nanoparticles inhibit lipopolysaccharide-induced depression and anxiety behavior in mice. Transl Psychiatry 16, 104 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03816-x

Parole chiave: depressione, ansia, infiammazione cerebrale, somministrazione intranasale di farmaci, dantrolene