Una potenziale associazione della variante SLC2A9 rs7442295 con l'acido urico al basale e in interazione con l'iloperidone

Perché questo importa per la salute quotidiana

Molte persone assumono farmaci antipsicotici per disturbi mentali gravi come la schizofrenia e il disturbo bipolare. Allo stesso tempo, milioni di persone convivono con livelli elevati di acido urico, che possono portare alla gotta e sono associati a problemi cardiaci e renali. Questo studio pone una domanda molto pratica: i geni di una persona, combinati con un antipsicotico comunemente usato chiamato iloperidone, possono spingere silenziosamente l'acido urico in una gamma rischiosa — e questo avviene più spesso in alcune persone rispetto ad altre?

Uno sguardo più attento all'acido urico nell'organismo

L'acido urico è un prodotto di scarto naturale formato quando il nostro organismo degrada sostanze dette purine, presenti nelle nostre cellule e in molti alimenti. Normalmente i reni filtrano l'acido urico dal sangue e ne eliminano la maggior parte con le urine, mantenendo i livelli ematici in un range salutare. Quando questo equilibrio viene alterato, l'acido urico può accumularsi, aumentando il rischio di attacchi dolorosi di gotta e contribuendo a malattie renali e cardiovascolari. I medici sanno già che dieta, altri farmaci e differenze ereditarie nelle proteine di trasporto renale influenzano quanto acido urico rimane nel circolo sanguigno.

Come si incontrano il farmaco e una variante genica

I ricercatori si sono concentrati su una proteina di trasporto renale chiamata GLUT9, codificata dal gene SLC2A9, che aiuta a spostare l'acido urico dentro e fuori le cellule renali. Hanno esaminato campioni di sangue provenienti da due grandi trial clinici controllati con placebo, della durata di quattro settimane, sull'iloperidone in pazienti con schizofrenia e mania bipolare. In entrambi gli studi, i soggetti trattati con iloperidone hanno mostrato aumenti chiari e statisticamente significativi dell'acido urico rispetto a quelli in placebo, e in uno studio anche rispetto a un altro antipsicotico. Questi cambiamenti sono comparsi in circa due settimane e sono proseguiti fino alla fine del trattamento di quattro settimane.

Il ruolo delle differenze ereditarie

Per capire perché alcuni pazienti avessero variazioni maggiori di altri, il gruppo ha analizzato il loro DNA. Hanno esaminato in dettaglio una variante genetica comune in SLC2A9, chiamata rs7442295, che modifica sottilmente il comportamento del trasportatore GLUT9. I pazienti sono stati raggruppati per genotipo — quelli con due copie G (GG), una G e una A (AG), o due copie A (AA). Anche prima del trattamento, questa variante era associata a differenze nei livelli basali di acido urico, in linea con i modelli osservati in precedenti studi di popolazione. Quando è stato aggiunto l'iloperidone, l'effetto è diventato più evidente: i pazienti con genotipo GG trattati con iloperidone hanno mostrato aumenti molto più marcati dell'acido urico rispetto ai pazienti GG in placebo, mentre gli incrementi sono stati più modesti negli altri gruppi genotipici.

Perché il sesso fa la differenza

L'interazione non si è fermata alla genetica. I ricercatori hanno anche analizzato uomini e donne separatamente, dato che gli uomini tendono per natura ad avere livelli di acido urico più elevati. Tra gli uomini portatori del genotipo GG, il trattamento con iloperidone è stato associato ad aumenti particolarmente importanti dell'acido urico, talvolta oltrepassando il limite superiore della normalità. Al contrario, gli uomini con lo stesso genotipo in placebo spesso mostravano livelli stabili o addirittura più bassi nello stesso periodo. Donne e persone con altri genotipi hanno mostrato variazioni più contenute, suggerendo un'interazione a tre vie tra sesso, genetica ed esposizione al farmaco.

Cosa potrebbe significare per pazienti e medici

Dal punto di vista del pubblico generale, la conclusione è che la stessa dose dello stesso antipsicotico può avere effetti molto diversi sull'acido urico a seconda dei geni e del sesso dell'individuo. Lo studio suggerisce che, per una piccola ma significativa sottopopolazione di pazienti — in particolare uomini portatori di specifiche varianti di SLC2A9 — l'iloperidone potrebbe aumentare l'acido urico in modo clinicamente rilevante, soprattutto se hanno già la gotta o altre condizioni correlate. Poiché esistono test genetici commerciali per questa variante, i medici potrebbero, in linea di principio, identificare in anticipo i pazienti a rischio maggiore e monitorare più da vicino l'acido urico o adeguare i trattamenti per la gotta. Sebbene sia necessario ulteriore lavoro per comprendere appieno i dettagli molecolari e l'impatto a lungo termine, questa ricerca mette in luce come la medicina di precisione possa aiutare a personalizzare il trattamento psichiatrico mantenendo sotto controllo gli effetti metabolici.

Citazione: Smieszek, S.P., Chadwick, S.R., Czeisler, E.L. et al. A potential association of SLC2A9 variant rs7442295 with uric acid at baseline and in interaction with iloperidone. Pharmacogenomics J 26, 10 (2026). https://doi.org/10.1038/s41397-026-00402-8

Parole chiave: iloperidone, acido urico, rischio di gotta, farmacogenetica, SLC2A9