L'attivazione del segnale del Nerve Growth Factor limita la risposta a lenvatinib nel carcinoma epatocellulare

Perché questa storia sul cancro è importante

Il cancro al fegato è tra i tumori più letali al mondo e, nonostante i farmaci moderni, molti pazienti smettono di rispondere dopo un periodo iniziale di beneficio. Questo studio indaga perché un farmaco ampiamente usato, il lenvatinib, spesso perde efficacia contro i tumori epatici avanzati. I ricercatori scoprono un complice inaspettato proveniente dalla biologia nervosa — il nerve growth factor — e mostrano come bloccare questo segnale potrebbe aiutare i trattamenti attuali a funzionare più a lungo e meglio.

Quando un farmaco utile esaurisce la sua efficacia

Il lenvatinib è una compressa che rallenta la crescita tumorale interrompendo i segnali di crescita e l'apporto di sangue. È diventato un punto fermo per le persone con cancro al fegato non operabile. Tuttavia la maggior parte dei tumori alla fine «impara» a convivere con il farmaco e la sopravvivenza dei pazienti non è migliorata quanto sperato. Per studiare questo problema in condizioni realistiche, il team ha fatto crescere tumori umani del fegato in topi, li ha trattati con lenvatinib e poi ha trasferito ripetutamente le cellule tumorali sopravvissute tra animali e piastre. Dopo diversi cicli hanno creato popolazioni cellulari estremamente difficili da uccidere con il farmaco, rispecchiando da vicino la resistenza osservata nella clinica.

Un segnale nervoso che alimenta segretamente il tumore

Usando il liquido circostante queste cellule resistenti come indizio, i ricercatori hanno cercato le proteine che le cellule rilasciavano nell'ambiente. Una molecola è emersa in modo marcato: il nerve growth factor (NGF), noto soprattutto per guidare la crescita e la sopravvivenza dei neuroni. Man mano che le cellule diventavano più resistenti, secernevano progressivamente più NGF. Quando questo fluido ricco di NGF veniva aggiunto a cellule precedentemente sensibili, anche queste diventavano più difficili da uccidere con il lenvatinib. L'aggiunta del NGF purificato da sola era sufficiente ad attenuare l'effetto del farmaco, mentre altri fattori di crescita non avevano lo stesso impatto. L'eliminazione del NGF nelle cellule resistenti ha ripristinato la loro vulnerabilità al trattamento e rallentato la crescita tumorale nei topi, specialmente sotto lenvatinib. Nei campioni di pazienti, i tumori che erano persistiti o ricomparsi dopo la terapia con lenvatinib mostravano livelli di NGF molto più alti rispetto ai tumori non trattati, e i pazienti con livelli tumorali elevati di NGF avevano una sopravvivenza peggiore.

Come le cellule tumorali riorganizzano i loro meccanismi interni

Il gruppo ha poi indagato come le cellule del carcinoma epatocellulare aumentino la produzione di NGF senza cambiare il gene sottostante o rallentarne la degradazione. Hanno trovato la risposta nel modo in cui le cellule tagliano e assemblano lo stampo di RNA dell'NGF. Il gene NGF può essere processato in una versione messaggera lunga o corta. Nelle cellule sensibili al farmaco predomina la forma lunga; nelle cellule resistenti prevale la forma corta, che viene tradotta in proteina in modo molto più efficiente. Una proteina di splicing chiamata SRSF1 si lega specificamente alla regione dell'RNA che definisce questa forma corta. La sua attività, a sua volta, è stimolata da una chinasi chiamata SRPK1, che aggiunge gruppi fosfato e favorisce lo spostamento di SRSF1 nel nucleo cellulare dove avviene lo splicing. Nelle cellule resistenti SRPK1 è aumentata, SRSF1 diventa più attivo nel nucleo e l'equilibrio si sposta verso la versione dell'RNA dell'NGF ad alta resa, alimentando un'ondata di rilascio della proteina NGF.

Un interruttore di segnale che sfugge al farmaco

NGF agisce legandosi a un recettore sulle cellule tumorali chiamato TrkA. Quando TrkA viene attivato nelle cellule resistenti, reindirizza il flusso dei segnali di crescita all'interno della cellula. In condizioni normali, le cellule del cancro al fegato si affidano principalmente a una classica catena di proteine — spesso chiamata via ERK1/2 — per guidare la crescita. Il lenvatinib è molto efficace nel disturbare questa via principale. Ma nelle cellule resistenti inondate di NGF, TrkA favorisce una catena parallela che termina in una proteina chiamata ERK5. Man mano che il lenvatinib spegne la via abituale, il tumore sposta silenziosamente la sua dipendenza verso la via ERK5, mantenendo attivi i segnali di crescita e sopravvivenza. Bloccare TrkA o ERK5 in combinazione con lenvatinib ha reso le cellule resistenti molto più facili da uccidere in test di crescita a lungo termine, mentre ha avuto poco effetto aggiuntivo sulle cellule sensibili al farmaco. Nelle fasi iniziali della resistenza, altri segnali come quelli dal recettore EGF sembrano più importanti, ma col progredire della resistenza la via NGF–TrkA–ERK5 diventa l'uscita di emergenza dominante.

Trasformare una debolezza in un nuovo piano terapeutico

Poiché SRPK1 svolge molti ruoli nelle cellule sane, gli autori si sono concentrati su TrkA come bersaglio più pratico. Hanno testato larotrectinib, un farmaco già approvato per alcuni tumori guidati da fusioni del gene TRK. Nei modelli murini ingegnerizzati per sovraprodurre SRPK1 nel fegato, il lenvatinib da solo rallentava a malapena i tumori una volta che i livelli di NGF aumentavano, mentre il larotrectinib usato da solo aveva un beneficio modesto. La combinazione, tuttavia, ha ridotto fortemente i tumori senza tossicità aggiuntiva evidente. Nei trapianti tumorali derivati da pazienti e nei mini-tumori coltivati da individui i cui tumori erano diventati resistenti al lenvatinib con alti livelli di NGF, il larotrectinib ha ripristinato la sensibilità al lenvatinib e la coppia ha funzionato molto meglio insieme rispetto a ciascun farmaco da solo. Al contrario, i tumori con basso NGF rimanevano ben controllati dal solo lenvatinib e traevano poco beneficio dall'aggiunta di larotrectinib.

Cosa significa per i pazienti

Questo lavoro mostra che alcuni tumori epatici sfuggono al lenvatinib attivando un circuito di crescita di tipo nervoso: SRPK1 e SRSF1 rimodellano l'RNA dell'NGF, aumentando la produzione di NGF; l'NGF poi attiva TrkA e riallinea il wiring interno del tumore verso una via di riserva che il lenvatinib non blocca bene. In modo incoraggiante, questo stesso rimaneggiamento rivela una nuova vulnerabilità. Usare un farmaco esistente che blocca TrkA insieme al lenvatinib — specialmente nei pazienti i cui tumori mostrano alti livelli di NGF o attività di TrkA — potrebbe ri-sensibilizzare i tumori resistenti restando entro limiti di sicurezza noti. Se confermato in studi clinici, un semplice test tissutale per NGF o attività di TrkA potrebbe guidare i medici verso un approccio combinato e più personalizzato per le persone con carcinoma epatocellulare avanzato.

Citazione: Xu, M., Zheng, Y., Zhao, L. et al. Activation of Nerve Growth Factor signaling limits the response to lenvatinib in hepatocellular carcinoma. Sig Transduct Target Ther 11, 120 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02649-w

Parole chiave: carcinoma epatocellulare, resistenza ai farmaci, nerve growth factor, terapia mirata, lenvatinib