Progressione della sclerosi multipla associata alla microglia: identificazione dei bersagli e impegno terapeutico in modelli umani in vitro

Perché le cellule immunitarie cerebrali sono importanti nella sclerosi multipla

La sclerosi multipla (SM) è spesso descritta come una malattia in cui il sistema immunitario attacca cervello e midollo spinale. Molti farmaci attuali riducono efficacemente gli attacchi acuti, o ricadute, ma non fermano il lento peggioramento silenzioso che molti pazienti sperimentano nel corso degli anni. Questa rassegna spiega come piccole cellule immunitarie che vivono stabilmente nel cervello, chiamate microglia, possano guidare quel declino a lungo termine — e come nuovi modelli cerebrali umani coltivati in laboratorio aiutino gli scienziati a trovare trattamenti in grado infine di rallentare o arrestare la progressione.

Il motore nascosto del danno continuo

La SM è stata tradizionalmente suddivisa in forme recidivanti e progressive, ma le evidenze mostrano ora che la progressione inizia molto presto nella quasi totalità dei malati, anche quando sembrano avere soltanto ricadute. Mentre le ricadute sono alimentate da cellule immunitarie provenienti dal sangue, la progressione sembra essere mossa da infiammazione intrappolata all’interno di cervello e midollo spinale. In questo ambiente isolato, le microglia partecipano a molti processi dannosi: infiammazione cronica, perdita del rivestimento isolante di mielina sulle fibre nervose sia nella sostanza bianca che grigia, accumulo di sostanze ossidative dannose e fallimento della riparazione. Il risultato finale è la perdita graduale dei neuroni e delle loro connessioni. Normalmente le microglia aiutano a mantenere il cervello sano rimuovendo i detriti e sostenendo i neuroni, ma nella SM spesso si spostano verso stati più aggressivi e perdono alcune delle loro funzioni protettive, rendendole sospettate principali nella guida della progressione.

Perché i modelli animali tradizionali sono insufficienti

Per decenni gli studi su topi e altri animali sono stati fondamentali per sviluppare farmaci che limitano le ricadute, ma hanno in larga misura fallito nel produrre terapie che fermino la progressione. Una ragione è che i modelli animali imitano solo parzialmente la SM umana e non riproducono pienamente la complessa e prolungata infiammazione osservata nei cervelli dei pazienti. Le microglia dei roditori differiscono inoltre da quelle umane in geni e risposte importanti. Di conseguenza, trattamenti promettenti negli animali spesso non funzionano nelle persone. La carenza di modelli animali che catturino davvero la SM progressiva ha spinto i ricercatori a costruire nuovi sistemi umani in laboratorio, dove possono studiare più direttamente microglia e altre cellule cerebrali.

Costruire modelli cerebrali umani in coltura

Gli scienziati oggi usano diversi livelli di modelli di laboratorio per studiare la microglia umana. Le cellule primarie prelevate direttamente da tessuto cerebrale di roditore o umano conservano molte caratteristiche naturali ma sono difficili da ottenere, cambiano rapidamente al di fuori del loro ambiente nativo e non sono facilmente scalabili. Per superare questi ostacoli, i ricercatori ricorrono a cellule staminali pluripotenti indotte (iPS): cellule adulte riprogrammate in uno stato flessibile simile a quello delle staminali. Queste cellule iPS possono essere guidate a diventare microglia, neuroni o altre cellule cerebrali. In semplici colture bidimensionali, le microglia derivate da iPS riproducono molti tratti chiave e possono essere prodotte in grandi quantità, permettendo esperimenti dettagliati e screening farmacologici. Possono persino essere generate da singoli pazienti con SM, rivelando differenze intrinseche come attività genica alterata e cambiamenti nella risposta allo stress e nella capacità di eliminare i detriti.

Aggiungere contesti cerebrali realistici

Poiché il comportamento delle microglia è fortemente modellato dal loro ambiente, i ricercatori sono andati oltre gli strati cellulari singoli verso allestimenti più realistici. Nelle coculture bidimensionali, le microglia crescono insieme a neuroni e cellule di supporto, il che le aiuta ad assumere forme e comportamenti più naturali e consente di studiare come i diversi tipi cellulari si influenzino a vicenda. Gli sferoidi tridimensionali e gli organoidi — piccoli pezzi auto-organizzati di tessuto simile al cervello — vanno oltre, fornendo un ambiente morbido e affollato che somiglia di più al tessuto cerebrale reale. Quando le microglia sono incorporate in queste strutture, mostrano ramificazioni complesse, reagiscono a lesioni, interagiscono con uno strato simile alla barriera emato-encefalica e rispondono a segnali infiammatori presenti nel liquido cerebrospinale di persone con SM. Tali modelli sono stati utilizzati per studiare come l’infiammazione cronica induca uno stato “stanco ma infiammato” chiamato senescenza cellulare in microglia e astrociti, e come alterazioni nel metabolismo lipidico microgliale possano compromettere la riparazione della mielina. Parallelamente, il trapianto di microglia derivate da iPS umane o di organoidi in cervelli di topo permette a queste cellule di maturare ulteriormente all’interno di una rete vivente e di essere testate in modelli di malattia simili alla SM consolidati.

Dai modelli di laboratorio ai trattamenti futuri

Nel complesso, questi modelli umani in vitro e chimera formano una cassetta degli attrezzi per dissezionare come le microglia contribuiscono alla progressione della SM e per testare nuove terapie volte a calmare l’attività microgliale dannosa ripristinandone le funzioni protettive. Sebbene nessuno dei modelli riproduca completamente il cervello umano, ciascuno cattura parti diverse del puzzle e insieme colmano il divario tra semplici colture cellulari e modelli animali imperfetti. Combinando le informazioni ricavate da questi sistemi, i ricercatori sperano di identificare bersagli farmacologici precisi — come vie che controllano l’infiammazione, cambiamenti simili all’invecchiamento e il metabolismo lipidico nelle microglia — che potrebbero infine tradursi in trattamenti capaci di rallentare o fermare la disabilità progressiva caratteristiche della SM progressiva.

Citazione: Blenkle, A., Geladaris, A. & Weber, M.S. Microglia-associated progression of multiple sclerosis: target identification and therapeutic engagement in human in vitro models. Exp Mol Med 58, 357–365 (2026). https://doi.org/10.1038/s12276-026-01647-w

Parole chiave: progressione della sclerosi multipla, microglia, cellule staminali pluripotenti indotte, organoidi cerebrali, neuroinfiammazione