מסגרת גנומית מקיפה לזיהוי גנים המגבירים סיכון לסרטן השחלות או השד בגלל פגם בתיקון שחלוף הומולוגי

מדוע משפחות מסוימות נתקלות בסיכון גבוה יותר לסרטן

נשים רבות החולות בסרטן השד או השחלות מגיעות מרקע משפחתי חזק של המחלה, אך בבדיקות גנטיות לעתים קרובות לא נמצא הסבר ברור. פער זה, המכונה לעתים “תורשה חסרה”, משאיר משפחות ללא תשובות ועלול להגביל גישה לסקר מותאם או לטיפולים ממוקדים. במחקר זה שאפו לבנות שיטה חדשה וחזקה יותר לחיפוש גנים שמגבירים סיכון לסרטן על‑ידי שילוב סוגים שונים של מידע גנומי וקליני במקום לבחון כל אחד בנפרד.

חיפוש טביעת אצבע של תיקון DNA פגום

החוקרים התמקדו בסוג מסוים של תיקון נזק ב‑DNA, הנקרא תיקון שחלוף הומולוגי, שאחראי בדרך כלל לתיקון שברים מסוכנים בחומר הגנטי. כאשר מערכת תיקון זו נכשלת, התאים צוברים "חתימת מוטציה" מובהקת – תבנית אופיינית של שינויים ב‑DNA של הגידול שמשמשת כטביעת אצבע מולקולרית. הדפוס הזה נפוץ במיוחד בסוגי סרטן שד ושחלות שקשה לטפל בהם. הצוות הניח שאם גידול מראה טביעת אצבע זו, סביר שהוא איבד את שתי העותקים הפעילים של איזה שהוא גן תיקון DNA, ידוע או לא ידוע, ושהדבר עשוי לנבוע משינויים תורשתיים באותו גן.

בניית מסגרת משולבת גנטית וקלינית

כדי לבדוק רעיון זה, המחברים ניתחו DNA ממאות חולות סרטן השד והשחלות מתוך The Cancer Genome Atlas, שמספק נתוני DNA מהדם (תורשתי) ומהגידול (נרכש), יחד עם מידע קליני. הם חיפשו את כל האקסום – החלק המקודד לחלבון של הגנום – כדי למצוא וריאנטים תורשתיים נדירים שנראו מזיקים ושגם הופיעו עם "מכה שנייה" בגידול, כמו אובדן העותק התקין הנותר. עבור כל גן הם בדקו האם אירועי שתי המכות האלה נפוצים יותר בגידולים עם חתימת התקלה בתיקון מאשר באלו ללא חתימה זו. מהותי לכך, הם לא הגבלוהם עצמם לפאנל גנים מוכן מראש, מה שאיפשר להופיע מועמדים בלתי צפויים.

בדיקת תקפות השיטה ומציאת חשודים חדשים

כבדיקת אמיתות, המסגרת הדגישה כראוי את הגנים הידועים BRCA1 ו‑BRCA2 כקשורים בחוזקה לחתימת התקלה בתיקון בשתי סוגי הסרטן, ובכך אישרה שהשיטה פועלת כמצופה. בסרטן השד היא ציינה גם גן נוסף, THBS4, והצביעה על תפקידים אפשריים לגנים KIF13B ו‑TESPA1. עם זאת, סקירה מפורטת למקרה‑מקרה הראתה ששינויים ב‑THBS4 הופיעו לעתים קרובות לצד אירועים אחרים ועתירי עדות בתחום התיקון, מה שהופך אותו לפחות משכנע כנהג ישיר.

התמקדות בגידולים בעלי סיכון גבוה לא מוסברים

כדי לצאת מעבר לסטטיסטיקה, החוקרים שילבו פרטים קליניים כגון תת‑הסוג של הגידול, גיל אובחן ומוצא אתני. הם התרכזו במטופלות שגידוליהן הראו בבירור את חתימת התקלה בתיקון וששוייכו לקבוצות קליניות שכבר קשורות לביולוגיה זו – סרטן השד בעל מאפייני basal‑like וגידולי שחלות סרוזיים בדרגה גבוהה – אך לא הכילו אירועי BRCA ידועים. אצל מטופלות אלה הם חיפשו שוב וריאנטים תורשתיים עם מכות שנייה, הפעם בתוך רשימה רחבה ומסודרת של גני סרטן ותיקון DNA. המבט ה"קלינו‑גנומי" הזה חשף מספר גנים המשתתפים בתיקון שברי דו‑גדילי של ה‑DNA ובנתיב האנמי של פאנקוני הקשור אליו, כולל RAD51B, RAD54B, RAD54L, FANCD2 ואחרים, כמועמדים סבירים לתרומת סיכון תורשתי.

מה המשמעות עבור החולות והמחקר העתידי

המחקר אינו טוען כי הוכיח באופן סופי גנים חדשים להגברת הסיכון; מספר החולות המושפע עבור כל גן מועמד עדיין קטן, ונדרשים משתתפים גדולים ומגוונים יותר לאשר את תפקידיהם. במקום זאת, המחברים מציעים תבנית שניתנת לשימוש חוזר: שיטה לשלב DNA תורשתי וגידולי, חתימות מוטציוניות אופייניות ותכונות קליניות כדי לתעדף באופן שיטתי גנים שעשויים להסביר סרטן משפחתי לא מובן. עם הזמן, יישום המסגרת על מאגרי נתונים גדולים יותר וסוגי סרטן נוספים עשוי לצמצם את פער ה"תורשה החסרה", לחדד לוחות בדיקות גנטיות ולעזור ליותר חולות להבין את הסיכון האישי שלהן ואת אפשרויות המניעה והטיפול הממוקד.

ציטוט: Camacho-Valenzuela, J., Matis, T., Roca, C. et al. A comprehensive genomic framework for identifying genes predisposing to homologous recombination repair-deficient breast or ovarian cancer. BJC Rep 4, 15 (2026). https://doi.org/10.1038/s44276-026-00218-w

מילות מפתח: חסרון בתיקון שחלוף הומולוגי, גנטיקה של סרטן השד, סרטן השחלות, גני תיקון DNA, רגישות לסרטן