בסיס מבני לזיהוי רצפטור בעטלפים על ידי SARS-CoV-2 וקורונווירוסים דמויי‑SARS2 בעטלפים

למה הסיפור הזה של עטלפים–וירוסים עדיין חשוב

מגפת COVID-19 החלה לפני יותר משש שנים, ועדיין מדענים מרכיבים את התמונה של איך הווירוס הגורם לה, SARS-CoV-2, הפך כל כך מוצלח בזיהום בני אדם. חידה מרכזית היא כיצד הווירוס הזה, והקרובים אליו שנמצאים בעטלפים, נצמדים לחלבון הנקרא ACE2 על פני תאי המארח — צעד ראשון וחיוני לזיהום. הבנת האינטראקציות המיקרוסקופיות האלה של מפתח ומנעול יכולה להבהיר מהיכן הווירוס הגיע, כיצד הוא הסתגל ומה עלול לקרות אם וירוסים קשורים יעברו לבני אדם בעתיד.

מביטים בלחיצת היד הויראלית

המחקר מתמקד בחלבון הספייק, המבנה הדמוי־כתר על פני הווירוס שתופס את ACE2. אזור קטן בספייק, מתחם קישור הרצפטור (RBD), מתפקד כמו קצה אצבע המחזיק את "כדור המנעול" של ACE2. עבודות קודמות הראו שכאשר קורונווירוסים עוזבים מין למין — למשל מעטלפים לסַיוֶטים ולאנשים — ה‑RBD לעתים קרובות צובר מוטציות שמשפרות את האחיזה ב‑ACE2 של המארח החדש. אבל SARS-CoV-2 הציג חידה: הצורה המקורית שלו כבר התחברה היטב ל‑ACE2 האנושי, אפילו לפני שהייתה הרבה זמן להתאקלמות, וחלק מהוירוסים בעטלפים שקשורים ל‑SARS-CoV-2 נראו כשקיבלו קשר טוב יותר עם ACE2 האנושי מאשר עם ACE2 העטלפי. זה הוביל חלק מהחוקרים לתהות האם SARS-CoV-2 עשוי להיות יוצא מהכלל לכללי האבולוציה המקובלים.

בודקים את הרצפטורים של עטלפים ובני אדם

כדי לחקור את המסתורין הזה, החוקרים בחנו שני קורונווירוסים של עטלפים הקרובים ל‑SARS-CoV-2, הידועים כ‑BANAL-52 ו‑BANAL-236. הם השוו עד כמה בחוזקה ה‑RBD של הווירוסים האלה ושל SARS-CoV-2 מתחברים ל‑ACE2 של בני אדם ול‑ACE2 ממספר מיני עטלפים. באמצעות ניסויי קשירה בתאים, מדידות בביוסנסור ברזולוציה גבוהה ובדיקות זיהום עם "פסאודו‑וירוסים" שאינם מזיקים, הם גילו דפוס ברור. ה‑RBD של BANAL-52 התחבר בחוזקה הגדולה ביותר ל‑ACE2 של מין עטלף אחד, Rhinolophus sinicus, וקצת פחות בחוזקה ל‑ACE2 האנושי. ה‑RBD של SARS-CoV-2, לעומת זאת, הראה העדפה מתונה יותר ל‑ACE2 האנושי על פני ה‑ACE2 העטלפי. באופן כללי, ה‑RBD של BANAL-52 אחז חזק יותר גם ברצפטורים העטלפיים וגם בבני אדם מאשר זה של SARS-CoV-2, אך היה ממוקד ביותר ל‑ACE2 של אותו עטלף ספציפי.

איך כוונון חד־אטומי משנה את המאזן

הצוות פנה אז לקריסטלוגרפיית רנטגן, שמגלה מבנים ברזולוציה אטומית, כדי לראות בדיוק כיצד "האצבע" הויראלית ו"כדור המנעול" של ACE2 נוגעים זה בזה. הם התמקדו בשתי עמדות מרכזיות: אחת במתחם ה‑RBD הויראלי (המכונה שייר 498) ואחת ב‑ACE2 (שייר 41). ב‑BANAL-52, גם האתר הויראלי וגם האתר ב‑ACE2 של העטלף משתמשים באותו אבני בניין, היסטידין, שמאפשר אינטראקציה מדויקת ומרובת‑שכבות — יישור כמו מטבעות והוא גם יוצר קשר מימן. ב‑ACE2 האנושי, המיקום הזה נושא אבני בניין קרובה אך שונה במקצת, טירוזין, שמתיישב היטב עם היסטידין של BANAL-52 אך חסר את קשר המימן הנוסף. SARS-CoV-2 במקום זאת משתמש בגלוטמין בעמדה הויראלית הזו, אשר אינו יכול להיצמד באותו אופן, ולכן תוצאתו קשירה חלשה יותר הן ל‑ACE2 העטלפי והן ל‑ACE2 האנושי. על ידי החלפה מכוונת של חומצות אמינו אלו ב‑ACE2 של העטלף, החוקרים איששו כי חיזוק או החלשת נקודת מגע אחת זו יכולה להפוך את ההעדפה בין וירוס למארח.

מדוע ACE2 האנושי הוא פתח כה מזמין

מעבר לנקודת המגע הבודדת הזו, המחברים שאלו מדוע ACE2 האנושי בכלל מהווה שער יעיל כל‑כך לקורונווירוסים. בהשוואה זו לצד זו של ACE2 עטלפי ואנושי, הם זיהו כמה תכונות ספציפיות לאדם שמשפרות את "לחיצת היד" הויראלית. שתי עמדות ב‑ACE2 האנושי, המכילות את חומצות האמינו היסטידין (באתר 34) ומתיאונין (באתר 82), יוצרות קשרי מימן חזקים יותר ו"אזורים שמנוניים" שעוזרים ל‑RBD הויראלי לשקוע פנימה ביתר יציבות. שייר אנושי נוסף, תראונין באתר 27, למעשה מקל במעט את הקשירה בהשוואה לגרסה העטלפית, אך בסך הכול הקשרים המועילים הנוספים גוברים. הפרטים האלה תואמים לעבודה קודמת שהראתה של‑ACE2 האנושי יש מספר "נקודות חמות" שהופכות אותו באופן טבעי לרצפטור אטרקטיבי למגוון רחב של קורונווירוסים.

חידוש סיפור המוצא

כאשר שמים את כל הממצאים יחד, המחקר טוען ש‑SARS-CoV-2 וקרוביו בעטלפים עדיין פועלים לפי התסריט האבולוציוני הרגיל. הספייק של BANAL-52 נראה מותאם ביותר ל‑ACE2 של עטלפים מסוימים, בעוד שהוא גם תואם ל‑ACE2 האנושי. הספייק של SARS-CoV-2, בתורו, מכוון טוב יותר ל‑ACE2 האנושי מאשר ל‑ACE2 העטלפי, בתמיכה של נקודות מגע מיוחדות על הרצפטור האנושי. שינויים קטנים בכמה עמדות בלבד — במיוחד בשייר הויראלי 498 ובאתרים הסמוכים — יכולים להזיז את המאזן של מי המארח המועדף. לקורא שאינו מומחה, המסקנה היא שאין צורך להפעיל הסברות מיסטיות: עקרונות מבניים סטנדרטיים ומובנים היטב של אינטראקציות חלבון–חלבון מספיקים כדי להסביר כיצד הווירוסים האלה מזהים תאים של עטלפים ובני אדם, והם תומכים בקשר אבולוציוני קרוב בין SARS-CoV-2 ולקורונווירוסים בעטלפים הקרובים אליו.

ציטוט: Hsueh, FC., Shi, K., Aihara, H. et al. Structural basis for bat receptor recognition by SARS-CoV-2 and bat SARS2-like coronaviruses. Commun Biol 9, 398 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09682-z

מילות מפתח: התפתחות SARS-CoV-2, קורונווירוסים של עטלפים, קולטן ACE2, טווח אליפויות הוירוס, קשירת חלבון הספייק