מעכבי טרנסקריפטאז הפוכים מאפשרים יצירת ספרמטידים פרייתים מתוך אשכים עובריים של עכבר במבחנה

הפיכת תאי רפרודוקציה מוקדמים לזרע עובדים

טיפולי אי‑פוריות והמחקר הבסיסי תלויים בהבנה כיצד תאי גרמיין לא בוגרים באשך מתפתחים לזרע. המחקר מראה כי כיום ניתן לגרום לאשכים עובריים של עכבר, שנלקחו מיד לאחר קביעת המין של העובר, להשלים את המרה הזו לגמרי במבחנה. באמצעות כוונון מדויק של הסביבה הכימית ורמת החמצן, החוקרים לא רק ייצרו תאים דמויי‑זרע בוגרים, אלא גם השתמשו בהם ליצירת צאצאים בריאים ופוריים.

מדוע קשה לשחזר את ההתפתחות המוקדמת של האשך

גידול זרע מחוץ לגוף הושג בעבר באמצעות רקמת אשך של גורים או עכברים בוגרים, אך היעילות הייתה נמוכה וניסיונות עם רקמות עובריות מוקדמות נכשלו ברובם. בשלב מוקדם זה האשך עדיין מרכיב את הארכיטקטורה הפנימית שלו, ותאי הגרמיין עוברים שינויים נרחבים באריזת ה‑DNA וסימוניו. לשחזר כרונולוגיה מורכבת זו במבחנה מאתגר, ותרביות קודמות נדירות התקדמו מעבר לצעדים התחלתיים כשהתחילו מאשכים שנאספו סביב יום עוברי 12.5, זמן קצר לאחר קביעת המין של העובר.

השאלת תרופות אנטי‑ויראליות להגנת התאים המתפתחים

הצוות התרכז במכשול נסתר: אלמנטים ניידים ב‑DNA הנקראים רטרו‑טרנספוזונים, שיכולים להעתיק ולהחדיר עצמם למקומות חדשים בגנום. באשכים תקינים בגוף אלמנטים אלה נשלטים באופן הדוק, במיוחד בתאי הגרמיין. בתרבית, עם זאת, מצאו המחברים כי פעילות הרטרו‑טרנספוזונים הייתה גבוהה הרבה יותר, בעוד גני ההגנה של התא השתקו. חוסר האיזון הזה קושר להתפתחות זרע לקויה. מאחר שרטרו‑טרנספוזונים משתמשים באנזים טרנסקריפטאז הפוך, בדומה לחלק מהווירוסים, החוקרים בחנו מספר תרופות שתוכננו במקור כמעכבי טרנסקריפטאז הפוכים. תערובת שלוש תרופות ספציפית, שכינו AEC, הכפילה בערך את החלק של התאים הספארמטוגניים ויותר משלשה את חלק התאים ההפלואידיים הדמויי‑זרע באשכים נאונטליים בתרבית לעומת ביקורות שלא טופלו.

מאשכים עובריים קטנטנים לזרע פונקציונלי

מצוידים בתערובת התרופות הזו, המדענים פנו לאשכים עובריים. ברקמות שנלקחו מעט לפני הלידה, המעכבים הגבירו את הופעת הספרמטידים מתקדמים. באופן בולט יותר, כאשר גידלו אשכים מעוברים ביום 12.5, שלב שמעולם לא הראה השלמת ספירמטוגנזה במבחנה עד כה, הם הצליחו לייצר ספרמטידים עגולים ומוארכים. ההתקדמות הגדולה ביותר התקבלה כשהשילוב של תערובת המעכבים הושלם באטמוספירה בעלת חמצן נמוך המדמה טוב יותר את התנאים המתפתחים בגוף. בתנאים היפוקסיים אלה, כשמינית‑שליש משטח הרקמה הציגה סמנים של התפתחות גרעינית מתקדמת, ניתן היה להשיג מהתרביות תאי זרע בעלי זנבות.

בדיקת התפקוד של ספרמטידים שנוצרו במעבדה

כדי לברר האם התאים שמקורם במבחנה אכן פונקציונליים, הצוות השתמש בטכניקת הזרקת ספרמטיד עגול. הם בודדו ספרמטידים עגולים מהרקמות העובריות המתורגנות והזריקו אותם לביציות עכבר שהופעלו בעדינות. העוברים שנוצרו הועברו אל אמהות פונדקאיות. משני קטעי אשך תרבתיים בלבד, ההליך הניב מספר גורים חיים, רבים מהם נשאו גן סממן זוהר שאישש את מוצאם התרבותי. כאשר בעלי‑הדור הראשון האלה הורשו להזדווג, הם ייצרו יחידות צאצאים בגודל רגיל של צאצאים בריאים בדור השני, והדגימו כי הספרמטידים המופקים במעבדה תומכים לא רק בהתפתחות עד הלידה אלא גם בפוריות מלאה.

כיצד חסימת DNA נייד עשויה לאפשר טיפולים עתידיים

ניסויים נוספים תמכו ברעיון שמעכבי טרנסקריפטאז הפוכים מסייעים בעיקר על‑ידי שמירה על שליטה על ה‑DNA הנייד. בהשוואה לאשכים בגוף המתאימים לגיל, אשכים בתרבית הראו רמות גבוהות יותר של חלבוני רטרו‑טרנספוזון והעתקים נוספים של DNA שלהם, יחד עם הבעה מופחתת של מנגנוני השתקה טבעיים של התאים. הוספת תערובת המעכבים צמצמה את הצטברות זו, ובמקביל שיפרה את ההבשלה של תאי הגרמיין. אף שהתרופות האטו מעט את גדילת הרקמה הכוללת, ניסיונות לפצות על כך באמצעות תוספי סרום לא שיפרו את תפוקת הזרע, מה שמרמז כי יש לאזן בקפידה בין גדילה נכונה לדיפרנציאציה תקינה.

מה המשמעות של זה למדעי הרבייה

המחקר מראה כי אף אשכים עובריים מאוד בלתי בוגרים כבר מכילים את כל המרכיבים הדרושים לבניית "מפעל זרע" תפקודי, בתנאי שהסביבה מגנה על הגנום שלהם ומדמה היבטים מרכזיים של החיים ברחם. על‑ידי שילוב של תרופות בסגנון אנטי‑ויראלי עם חמצן נמוך, החוקרים יצרו מערכת תרבית המשחזרת ספירמטוגנזה מלאה מאחד השלבים המוקדמים שנבדקו עד כה ומניבה צאצאים שגדלים ומתרבים באופן תקין. בעוד שמדובר בעכברים והדרך לשימוש קליני עוד ארוכה, העבודה פותחת חלון חזק לצעדים המוקדמים בהתפתחות תאי הגרמיין הזכריים ומציעה רמזים שעשויים יום אחד לסייע בשימור או שיקום פוריות בחולים שתאי רבייה שלהם ניזוקו בשלבים מוקדמים של החיים.

ציטוט: Nishida, M., Ono-Sunagare, Y., Kato, S. et al. Reverse transcriptase inhibitors enable the generation of fertile spermatids from fetal mouse testes in vitro. Commun Biol 9, 329 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09613-y

מילות מפתח: ספירמטוגנזה במבחנה, גידול אשך עוברי בתרבית, מעכבי טרנסקריפטאז הפוכים, רטרו‑טרנספוזונים, פוריות זכרית