ציר האיתות AXL–SHC1 מתווך עמידות אדפטיבית למעכבי טירוזין קינאז המיועדים ל-HER2 בסרטנים של הריאה וקיבה עם שיבוש ב-HER2

מדוע חלק מהסרטנים מצליחים להתחמק מתרופות חדשות

תרופות ממוקדות נגד סרטן שינו את הטיפול עבור מטופלים רבים על ידי כיוון למולקולות הספציפיות המניעות את גדילת הגידול. עם זאת, אפילו בעידן התרופות המדויקות, רמיסיות מלאות ומתמשכות אינן שכיחות. המחקר הזה שואל שאלה דחופה עבור אנשים עם סרטן ריאה וקיבה המונעים על־ידי גן בשם HER2: מדוע גידולים שמצטמצמים תחילה תחת תרופות החוסמות HER2 כמעט תמיד משאירים ליבה עקשנית של תאים שכולם מאוחר יותר מדליקים חזרה חזרתיות—ואיך ייתכן שלרופאים לסגור את מסלול הבריחה הזה כבר מההתחלה?

מבט מעמיק על גידולים מונעי HER2

HER2 הוא צומת איתות שעוזר לתאים לגדול ולהישאר בחיים. כאשר הוא משתנה או מיוצר בכמויות גדולות יתר על המידה, הוא יכול להפוך תאים רגילים בשד, בקיבה או בריאה לסרטניים. מספר תרופות מודרניות המכונות מעכבי טירוזין קינאז (TKIs) מיועדות לכבות את פעולת HER2 בתוך התאים הסרטניים. תרופות אלו, כולל מובוסרטיניב ואחרות, יכולות להקטין גידולים ולעכב התקדמות. עם זאת, בסרטני ריאה וקיבה התועלת שלהן לעתים קרובות זמנית. חלק קטן של תאי הגידול מצליח לשרוד את המתקפה התרופתית ההתחלתית במצב של סבילות לתרופה, ולאחר מכן להתפתח לגידולים עמידים במלואם. הבנת מה שומר על התאים השורדים בחיים חשובה לתכנון טיפולים חכמים יותר כקו ראשון.

קו חירום חלופי בשם AXL

החוקרים סרקו פסי תאים של סרטן ריאה וקיבה עם שיבושים ב-HER2 כדי לגלות אילו מתגים איתות אחרים מסייעים לתאים לעמוד בפני מעכבי ה-TKI המיועדים ל-HER2. הם זיהו רצפטור בשם AXL כשחקן מפתח. כאשר תאים נחשפו לתרופות החוסמות HER2, AXL הופעל ונשאר דולק, גם כאשר איתותי ה-HER2 העיקריים דעכו. הפעלה זו שמרה על מסלול הישרדות חשוב, הידוע כ-AKT–mTOR, פעיל. השתקת AXL באמצעות כלים גנטיים או חסימתו עם תרופות ניסיוניות הגבירו באופן דרמטי את הרגישות של התאים הסרטניים למספר מעכבי HER2, מה שהוביל לצמצום הצמיחה ותמותת תאים מוגברת במבחנות מעבדה.

כיצד חלבוני עזר מחברים את מסלול הבריחה

הצוות חקר אז כיצד AXL הופך למשפיע כל כך תחת לחץ תרופתי. הם מצאו שטיפול במעכבי HER2 הגדיל את רמות GAS6, המולקולה הטבעית שמפעילה את AXL על פני התא. הם גם הראו שאחרי חשיפה לתרופות, AXL מתחבר פיזית ל-HER2 ולקרובי המשפחה שלו EGFR ו-HER3, ובאופן אפקטיבי מצטרף לאותו מעגל הישרדות ש-HER2 בדרך כלל שולט עליו. בתוך התא, חלבוני מתאם בשם SHC1 ו-SHCBP1 פעלו כצמתים חשמליים. כאשר HER2 הוסר מהמשוואה, SHC1 ניתק מ-SHCBP1 והתחבר במקום זאת ל-AXL, בעוד ש-SHCBP1 עבר לגרעין שם סייע לקדם את מחזור התא. דיכוי של SHC1 או SHCBP1 החליש את איתות ה-AKT והפחית את הישרדות התאים, וגילה ציר AXL–SHC1–SHCBP1 שמשמר צמיחה כאשר HER2 מעוכב.

לעצור תאים סובלים מסבילות לפני שיתבססו

כדי לדמות את מה שקורה בחולים, המדענים אפשרו לתאים הסרטניים לגדול במשך ימים בנוכחות מובוסרטיניב, ובחרו אוכלוסייה קטנה שסבלה את התרופה. תאים אלה היו בעלי קצב גדילה איטי אך התגלו כפחות רגישים למעכב HER2 מהתאים המקוריים. הישרדותם נותרה תלויה במידה רבה ב-AXL: הוספת חסם AXL הקטינה בחוזקה את גדילתם והנמיכה את פעילות AKT. במודלים של עכברים הנושאים גידולי ריאה בעלי שיבוש ב-HER2 וביטוי גבוה של AXL, שילוב של מובוסרטיניב עם מעכב AXL הקטין את הגידולים יותר, צמצם את מספר התאים מתחלקים והגביר סימנים למוות מתוכנת בתאים בהשוואה לתרופת ה-HER2 לבדה—וכל זאת ללא רעילות נוספת. גידולים שמומתו להפיק AXL בכמויות מופרזות הראו תגובה חלשה יותר למובילסרטיניב לבד, אך שוב הגיבו כאשר נוסף מעכב AXL.

מה משמעות הדבר לטיפול עתידי

חשוב לציין שמדגימות רקמות של חולים עם סרטן ריאה וקיבה המונעים על־ידי HER2 הראו שכמחצית מרבע מהן היו עם רמות גבוהות של AXL, ורוב המדגימות הציגו לפחות כמות מסוימת של AXL. זה מרמז שקבוצה ניכרת של מטופלים עשויה להרוויח מאסטרטגיית טיפול שמשלבת מעכב TKI המכוון ל-HER2 עם מעכב AXL כבר מהיום הראשון, במקום להמתין להופעת עמידות. במילים פשוטות, המחקר מראה שרבים מהגידולים המונעים על־ידי HER2 שומרים מתג צמיחה חלופי—AXL—ברקע. כאשר HER2 נחסם, AXL לוקח את המושכות ושומר על חיי התאים הסרטניים. כיבוי שני המתגים יחד מוביל להמתת יותר תאים סרטניים ומאט או מונע את הופעתם של שורדי-תרופה. אם יאומתו ניסויים קליניים, גישת המטרה הכפולה הזו עשויה להוביל לשליטה ממושכת יותר על סרטנים של הריאה והקיבה עם שיבוש ב-HER2.

ציטוט: Ishida, M., Yamada, T., Katayama, Y. et al. AXL–SHC1 signaling axis mediates adaptive resistance to HER2-targeted tyrosine kinase inhibitors in HER2-aberrant lung and gastric cancers. npj Precis. Onc. 10, 142 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01385-2

מילות מפתח: טיפול ממוקד ב-HER2, מעכב AXL, עמידות לתרופות, סרטן ריאה, סרטן קיבה