זיהוי ואפיון של מקרופאגים הקשורים לגידול שמבטאים MARCO בסרטן בלוטות הלבלב עם רלוונטיות על פני סרטן-כולו

מדוע המגינים הטבעיים של הגוף יכולים לסייע לסרטן הלבלב

אדנוקרצינומה דוקטלית של הלבלב היא אחד הסרטנים הקטלניים ביותר, בחלקה משום שהיא מסתתרת מאחורי מגן עוצמתי שנבנה מתאי הגוף עצמו. המחקר חוקר סוג מסוים של תאי מערכת החיסון בתוך גידולי הלבלב שאינם נלחמים בסרטן אלא, נראה, מסייעים לו לצמוח ולהתנגד לטיפולים. הבנתם ונטרולם של תאים אלה עשויים לפתוח דרך חדשה להפוך את האימונותרפיה ליעילה עבור מטופלים שיש להם כיום מעט אפשרויות.

סרטן קטלני עם שכונה עוינת

גידולי הלבלב ידועים ביצירת רקמה קשה בדומה לצלקת, שמלאה בתאי חיסון שאמורים תיאורטית לתקוף את הסרטן. עם זאת, רוב החולים מגיבים בצורה לקויה לאימונותרפיות המודרניות. החוקרים התמקדו במקרופאגים הקשורים לגידול—"אוכלי הגדולים" של המערכת החיסונית שבדרך כלל מנקים שברי רקמה ומזהמים. בסרטן הלבלב מקרופאגים אלה רבים, אך תפקידיהם וזהותם המדויקת נותרו מעורפלים. בעזרת רצפי RNA בתא יחיד, שמוּתרים פעילות של אלפי גנים בתא בודד, הצוות מיפה את סוגי המקרופאגים המגוונים הנמצאים בגידולים הראשוניים, באתרים גרורתיים וברקמות סמוכות שאינן סרטניות.

מתגלה תת-סוג בעייתי של מקרופאגים

הניתוח חשף תת-סוג מובדל של מקרופאגים שמבטא בעוצמה חלבון שטחי בשם MARCO. תאים חיוביים ל-MARCO היו נדירים ברקמה בריאה או סמוכה אך עלו באופן בולט הן בגידולים ראשוניים והן בגרורות של הלבלב, כמו גם בגידולים שכבר הושפעו מכימותרפיה. דפוסי פעילות גנים הראו שמקרופאגים חיוביים ל-MARCO מכוונים לעבר ריפוי פצעים, שיחזור רקמות וצמיחת כלי דם במקום לתקיפה, ונושאים סימנים רבים של מצב מדכא-חיסון ותומך-גידול. בחולים שבגידוליהם נמצאו רמות גבוהות של MARCO נצפו מגמות של פחות תאי CD8 הרוגי-סרטן ותאי NK, יותר תאי T רגולטוריים שממתנים תגובות חיסוניות ותוחלת חיים כוללת נמוכה יותר.

כיצד הגידול מפנה את המקרופאגים לצד שלו

כדי להבין כיצד נוצרים מקרופאגים מזיקים אלה, החוקרים גידלו מקרופאגים אנושיים ועכבריים יחד עם תאי סרטן הלבלב במעבדה. תאי הסרטן הובילו להפעלת MARCO במקרופאגים ולאימוץ פרופיל "דמוי M2"—מצב מוכר הממקד בריפוי שלרוב מרגיע דלקת. התאים המזורגרים הציגו סימני שטח וחתימות גנטיות המקושרות לתמיכה בצמיחת הגידול במקום להילחם בו. ניתוחים חישוביים נוספים של תקשורת בין-תאית הדגישו את VEGF, גורם גדילה הידוע בעידוד בניית כלי דם על ידי גידולים, כאות מרכזי. כאשר מקרופאגים נחשפו ל-VEGF בתרבית, רמות MARCO עלו, מה שמרמז שגידולי הלבלב עשויים להשתמש ב-VEGF לא רק כדי להזין עצמם בכלי דם חדשים, אלא גם כדי להמיר מקרופאגים נודדים לבעלי ברית נאמנים.

כיבוי MARCO מזיז את המאזן חזרה להתקפה

הצוות בדק מה יקרה אם MARCO יוסר. בעכברים מהונדסים גנטית חסרי גן Marco, גידולי הלבלב גדלו לאט יותר ושקלו פחות לעומת עכברים תקינים. בגידולים של בעלי חיים חסרי MARCO נמצאו יותר תאי NK פעילים והיו סימנים של מיקרוסביבה חיסונית ערנית יותר. מקרופאגים מעכברים אלה ייצרו יותר מולקולות דלקתיות לוחמות-גידול ופחות גנים המקושרים לתוכנית מדכאת וריפוי פצעים. במדגמי גידול אנושיים, קטעים עשירים במקרופאגים חיוביים ל-MARCO הראו בעקביות פחות תאי NK ו-CD8, יותר תאי T רגולטוריים ורמות גבוהות יותר של Ki-67, סימן לשגשוג מהיר של תאי הסרטן, מה שמחזק את הרעיון שמקרופאגים המסומנים ב-MARCO יוצרים מקלט בטוח לגידול.

מעבר ללבלב: נקודת חולשה משותפת ברבים מהסרטנים

לבסוף הרחיבו החוקרים את מבטם לכלול נתוני תא יחיד מ-17 סוגי סרטן שונים. ב-11 מהם—כולל מלנומה עורית, סרטן קיבה, מעי גס, ריאה, מוח וכליה—מקרופאגים הקשורים לגידול הביעו יותר MARCO מאשר מקביליהם ברקמה לא סרטנית. בכלל הגידולים הללו, מקרופאגים חיוביים ל-MARCO הראו שוב ושוב תכניות גנטיות המקושרות לפלישה, מטבוליזם משונה וצמיחת כלי דם, מה שמרמז שמצב מקרופאגי מזיק זה הוא אסטרטגיה שכיחה שסרטנים משתמשים בה כדי לשגשג. הדבר מעלה את האפשרות שתרופות או נוגדנים שנועדו לחסום את MARCO יוכלו להיות בעלי ערך הרבה מעבר לסרטן הלבלב.

מה משמעות הדבר לחולים

במילים פשוטות, המסר הוא שחלק מתאי המערכת החיסונית המושבים בתוך גידול תוקפני אינם חיילים נכשלו, אלא שותפים פעילים. עבודה זו מזהה את MARCO כסימן פשוט על פני השטח של תאי השותפים האלה. מכיוון ש-MARCO חשוף על חלקו החיצוני של המקרופאג, ניתן לכוון אותו בעזרת נוגדנים, בדומה לתרופות סרטן מודרניות אחרות. במודלים בעכברים, הסרת MARCO הקטינה את הגידולים ואפשרה ליותר תאים ההרוגי-סרטן להיכנס אל הגידול. יחד, ממצאים אלה מציעים שטיפולים שמטרתם לחסום או לתכנת מחדש מקרופאגים חיוביים ל-MARCO עשויים לסייע "לחשוף" גידולי לבלב ולהפוך אימונותרפיות קיימות ליעילות יותר, וייתכן שיש להם פוטנציאל גם כנגד מספר סרטנים שקשה לטפל בהם.

ציטוט: Sun, H., Gao, M., Liu, Z. et al. Identification and characterization of MARCO-expressing tumor-associated macrophages in pancreatic ductal adenocarcinoma with pan-cancer relevance. npj Precis. Onc. 10, 78 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01293-5

מילות מפתח: סרטן הלבלב, מיקרוסביבה של הגידול, מקרופאגים, אימונותרפיה, MARCO