הערכת הסקולפולד דודצין של Mycobacterium tuberculosis כפלטפורמת מולטימריזציה להשפעתה על אימונוגניות אנטיגנים L2 של HPV

מדוע מחקר זה חשוב לחיסונים עתידיים

וירוסי הפאפילומה האנושיים (HPV) גורמים לכמעט כל מקרי סרטן צוואר הרחם ולחלק הולך וגדל של סוגי סרטן אחרים, אך החיסונים הקיימים מורכבים לייצור ואינם מכסים במלואם את כל הסוגים המסוכנים של הווירוס. מחקר זה בוחן גישה חדשה לבניית חיסון HPV פשוט יותר ורחב-הגנה יותר, בעל פוטנציאל להיות זול יותר, יציב יותר וקל יותר לשימוש ברחבי העולם, במיוחד במדינות בעלות הכנסה נמוכה ובינונית. על‑ידי סידור מחדש של האופן שבו מקטעים מרכזיים של חלבון הווירוס מוצגים למערכת החיסון, החוקרים שואפים לגרום לגוף לייצר נוגדנים חזקים כנגד סוגים רבים של HPV בו זמנית.

בלוק בניין חדש להגנת HPV

חיסוני ה‑HPV הנוכחיים מסתמכים על חלבון מעטפת ויראלי בשם L1, המתאסף לתוך חלקיקים דמויי-וירוס המעוררים היטב יצירת נוגדנים אך בעיקר כנגד אותם סוגים ספציפיים שמוכנסים לכל חיסון. הצוות התמקד במקום זאת בחלבון ויראלי שני, L2, שמכיל אזורים קצרים השמורים בין סוגי HPV רבים ויכולים לכן לעורר הגנה רחבה יותר. הם השתמשו באנטיגן שתוכנן קודם בשם Trx-8mer, שבו מקטעים קטנים שמורים של L2 משמונה סוגי HPV תפורו יחד ומוצגים על נשא חלבוני יציב. עבודות קודמות כבר הראו כי דחיסת שבעה יחידות של Trx-8mer לתוך קומפלקס בצורת טבעת (חיסון בשם PANHPVAX) מייצרת תגובות נוגדנים חוצות־הגנה חזקות וכעת נמצא בשלב בדיקה קליני מוקדם בבני־אדם.

הפיכת חלבון חיידקי לפלטפורמת חיסון

במחקר זה ניסו החוקרים ללכת מעבר לשבעה עותקים ולארוז עוד אנטיגני L2 בכל חלקיק, מתוך התיאוריה כי דפוסים חוזרים מאוד יעילים במיוחד בהפעלת תאי B, תאי הייצור של נוגדנים במערכת החיסון. הם בחרו בחלבון קטן ועמיד לחום מהחיידק שגורם לשחפת, שנקרא דודצין, שמתאסף באופן טבעי לכדורים חלולים המורכבים משנים-עשר תתי-יחידות זהות. על‑ידי חיבור גנטי של Trx-8mer לדודצין יצרו מספר מועמדי חיסון חדשים המתוכננים להתאסף באופן עצמי לנאנו-חלקיקים מולטימריים המציגים עותקים רבים של L2. ניתן היה להפיק חלקיקים אלה בחיידקים, לטהרם בטמפרטורות גבוהות הודות לחוסנם, ולאמת באמצעות שיטות ביופיזיקליות מרובות שהם אכן יוצרים את המבנים הננומטריים המתוכננים.

כשחיבור ישיר אינו מספיק

להפתעתם, חיבור פשוט של מטען ה‑L2 ישירות על גבי סקלפולד הדודצין לא הצליח להתעלות על חיסון הייחוס ההפטמרי PANHPVAX בעכברים. אף שהחלקיקים המולטימריים נוצרו כמתוכנן והעירו נוגדנים מנטרלים כנגד סוגי HPV שנכללו בחיסון וכאלה שלא נכללו, שיעורי הנוגדנים היו בדרך כלל נמוכים יותר מאלה שנמדדו עם PANHPVAX. הוספת אפיטופ מסייע של תאי T, שלעיתים מחזק תגובות נוגדנים, גם היא לא שיפרה את הביצועים. דיגום מבני ונתונים תפקודיים הציעו כי יחידות Trx-8mer גדולות וחוברות ישירות עשויות לדרוס זו את זו ולהסתיר אזורים קריטיים של L2 מהקולטנים של תאי B, מה שמחליש את התגובה החיסונית אף שבנייר היו יותר עותקים של אנטיגן.

קישוט "קליק-און" משפר את התגובות באופן דרמטי

כדי להתגבר על המגבלות המבניות הללו, עבר הצוות למערכת מודולרית של "דבק חלבוני" שנקראת DogTag/DogCatcher. בעיצוב זה יוצרו תחילה חלקיקי דודצין שנושאים רק פפטיד DogTag זעיר על פני השטח, מה שאפשר להם להתאסף בחופשיות לחלקיקים נקיים. בנפרד חובר אנטיגן Trx-8mer לשותף המתאים DogCatcher. כאשר מערבבים אותם, Tag ו‑Catcher ננעלים יחד בקשר קוולנטי ספונטני, ותופסים את יחידות ה‑Trx-8mer הנושאות את L2 על פני חלקיקי הדודצין שהורכבו מראש. אף שרק כחצי מה‑Trx-8mer הוצמדו בסופו של דבר לחלקיקים והיתר נשארו חופשיים בתמיסה, עכברים שחוסנו עם המבנה המקושט הזה הפיקו עכבות נוגדנים מנטרלים גבוהות בהרבה כנגד כמה סוגי HPV בסיכון גבוה מאשר עם חלקיקים מחוברים ישירות. עבור חלק מהסוגים, כגון HPV16, החלקיקים המקושטים אף התעלו על PANHPVAX.

משמעויות לחיסוני HPV זולים ורחבי-הגנה

בסך הכל המחקר ממחיש שאופן הסידור המרחבי של אנטיגנים יכול להיות חשוב יותר ממספר העותקים המוצהר על הנייר. הרכבת סקלפולד ננו־חלקיקי יציב מראש ואז הצמדת אנטיגנים אליו נתנו למקטעי L2 מרווח וכיוון נוחים יותר, מה שהוליד תגובות נוגדנים חזקות ורחבות יותר בעכברים. מכיוון שהחלקיקים המבוססים על דודצין קטנים, בעלי יציבות תרמית גבוהה ומיוצרים בחיידקים, הם מועמדים מבטיחים לדור הבא של חיסוני HPV שעשויים להיות זולים יותר לייצור ופחות תלויים בקירור. עם שיפורים ובדיקות נוספות, פלטפורמה מודולרית זו יכולה לתמוך בחיסונים המגנים כנגד סוגים רבים של HPV במנה נגישה אחת, ואולי אף להיות מותאמת לשילוב רכיבים מונעים ותרופתיים באותו חלקיק.

ציטוט: Kaplan, E., Mariz, F.C., Zhao, X. et al. Assessment of Mycobacterium tuberculosis dodecin scaffold as a multimerization platform on the immunogenicity of HPV L2 antigens. Sci Rep 16, 9086 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42678-7

מילות מפתח: חיסון נגד HPV, אימונוגן חלקיקי-ננו, אנטיגן L2, סקולפולד דודצין, קונוגציה חלבונית