קשירה בעלת זיקה נמוכה של נוגדן נגד B7-H3 קלון MJ18 ל-B7-H3 של עכבר נכשלת בהשגת נסיגה של הגידול

מדוע זה חשוב למחקר הסרטן

אימונותרפיה של סרטן נשענת לעתים קרובות על נוגדנים — חלבונים מיוצרים במעבדה שמיועדים להיקשר לתאי הגידול ולעזור למערכת החיסון להשמידם. מטרה מבטיחה אחת היא מולקולה הנקראת B7-H3, הנמצאת בשפע ברבים מסוגי הסרטן האנושי אך נדירה ברקמות בריאות. מאמר זה בוחן באופן מחמיר נוגדן מחקרי נפוץ, MJ18, שאמור היה לחסום את B7-H3 במחקרים בעכברים. המחברים מגלים ש-MJ18 כמעט ואינו נקשר למטרה המיועדת לו ואינו מאט את גדילת הגידול, ומעוררים חשש לגבי פירוש תוצאות ניסויי בעלי חיים קודמים שהשתמשו בכלי זה.

ההבטחה של דגל על תאי הגידול

B7-H3 יצרה עניין רב משום שהיא פועלת כמו מגן מולקולרי: גידולים עשירים בחלבון זה נוטים להכיל פחות תאי חיסון אגרסיביים ולהיות מקושרים לתוצאות גרועות יותר אצל מטופלים. במגוון מודלים של עכברים, הסרת הגן של B7-H3 בתאי הגידול משחררת מתקפה חיסונית חזקה יותר ויכולה לגרום לצמצום או היעלמות של הגידולים. תצפיות אלה עוררו מאמצים לפתח תרופות, תאי חיסון מהונדסים וקוניגטים של נוגדן–תרופה שממוקדים ל-B7-H3 בגידולים אנושיים. עם זאת, האופן המדויק שבו B7-H3 מדכא את החיסון — וגם אילו רצפטורים הוא מפעיל על תאי החיסון — נשאר בלתי ודאי, במיוחד מכיוון שגרסאות העכבר והאדם של B7-H3 שונות במבנה.

כלי נפוץ תחת המיקרוסקופ

לצורך חקירת B7-H3 בעכברים חיים, קבוצות רבות הסתמכו על נוגדן יחיד שמקורו בעכברוש — MJ18 — שעל פי הדיווח מזהה את B7-H3 בעכבר ומחסום את פעילותו המדכאת חיסון. מחקרים קודמים שבחנו את MJ18 במודלים מגוונים של מחלה, כולל סרטן, דיווחו לעתים קרובות על האטת גדילת גידול ושיפור הישרדות. הצוות הנוכחי ניסה במקור את MJ18 במודל עכבר של רבדומיוסרקומה, סרטן ילדים של רקמות רכות שבו B7-H3 כבר זוהה כמנגנון בריחה חשוב. כאשר MJ18 נכשל בשיפור שליטה על הגידול, החוקרים הרחיבו את הבדיקות לשני סוגי גידול נוספים החיוביים ל-B7-H3 — סרטן הלבלב והחלבון — שרגישים באופן ברור להשמטת גן B7-H3. בכל שלושת המודלים, השמטת B7-H3 בתאי הגידול עיכבה או היפתרה את הגידולים במידה מובהקת, אך טיפול בעכברים ב-MJ18 במינונים ולוחות זמנים דומים לאלו בספרות לא השפיע נראית לעין על גדילת הגידול או על הישרדות.

בדיקה האם MJ18 אכן פוגע במטרה

המחברים אז שאלו שאלה בסיסית שמעולם לא נבדקה בקפדנות: האם MJ18 באמת נקשר ל-B7-H3 של עכבר, ובאיזו עוצמה? בעזרת ציטומטריית זרימה הם השוו את MJ18 לנוגדן אחר, EPNCIR122, שנודע כזיהוי B7-H3. במספר תאי גידול של עכבר, EPNCIR122 נתן אות ברור שנעלם כאשר גן B7-H3 הושמד, ואישר את הספציפיות שלו. MJ18, לעומת זאת, לא הראה קשירה משכנעת אפילו בריכוזים גבוהים. כשבחנו תאי חיסון מהטחול, MJ18 כן היקשר, אך הדפוס לא התאמה ל-B7-H3, ו-EPNCIR122 לא זיהה כלל B7-H3 על תאים אלה, דבר שהרמז ש-MJ18 נקשר למשהו אחר.

חיפוש אחר שותפי קשירה

כדי לזהות מה MJ18 עשוי למעשה להכיר, החוקרים ביצעו בידוד של חלבונים על פני התא בעזרת MJ18 או EPNCIR122 וניתחו אותם על ידי ספקטרומטריה מסותית, תוך סינון מזהמים רקע נפוצים. בתאי הגידול, EPNCIR122 העשיר באופן בולט את B7-H3 לעומת חלבונים אחרים, ואישר כי זהו תגובה ספציפית ביותר. MJ18, עם זאת, משך תערובת של חלבונים שבה B7-H3 הופיעה רק בעוצמה חלשה וברמות דומות לקושרים לא-ספציפיים. מדידות על ידי רזוננס פלזמון משטחי, טכניקה רגישה לכימות אינטראקציות מולקולריות, הבהירו את הנקודה: הזיקה של MJ18 ל-B7-H3 של עכבר הייתה בערך חלשה פי 7,000 מזו של EPNCIR122 — הרבה מתחת למה שמקובל לנוגדנים טיפוליים.

כאשר נוגדנים נשאבים על ידי התאים הלא נכונים

הסיפור לא הסתיים בקשירה חלשה. בתאי הטחול, בדיקות נוספות הראו ש-MJ18 ונוגדנים דמויי-עכברוש דומים זוהו על ידי רצפטורי Fc של העכבר — מולקולות על תאי החיסון שנקשרות באופן טבעי לחרטום של הנוגדנים. חסימת רצפטורים אלה צמצמה באופן חד את אות ה-MJ18, מה שאומר שרוב הקשירה שנראתה נבעה מהאחיזה של תאי החיסון בעצם הנוגדן, ולא מיעד ספציפי על פני התא. ניסיונות לאתר שותף חלבוני יחיד ל-MJ18 על תאי חיסון הראו רק מועמדים ברמות שאינן נבדלות מרעש רקע. בסיכום, הנתונים מצביעים ש-MJ18 מתנהג בעיקר כנוגדן לא-ספציפי בעל זיקה נמוכה, שהאינטראקציות שלו נשלטות על ידי קשירה לרצפטורי Fc ולא על ידי זיהוי מדויק של B7-H3.

מה משמעות הדבר לעתיד

לעיני לא-מומחים, המסקנה ברורה: בעוד ש-B7-H3 נותרה מטרה משכנעת ברבים מסוגי הסרטן, הנוגדן MJ18 אינו חץ אמין. הוא נקשר ל-B7-H3 בעכברים רק בחולשה ואינו משחזר את השליטה החזקה על הגידול הנראית כאשר גן B7-H3 מוסר. מחקרים קודמים על עכברים שדיווחו על יתרונות דרמטיים עם MJ18 עשויים לכן לשקף אפקטים אחרים — כמו האופן שבו החלק הזנבי של הנוגדן מתקשר לרצפטורים של תאי החיסון — ולא חסימה אמיתית של B7-H3. המחברים טוענים שיש דחיפות לאספקת נוגדנים בעלי זיקה גבוהה ומאומתים היטב נגד B7-H3 של עכבר, וכי החוקרים צריכים לוודא באופן שגרתי את הספציפיות והחוזק של כלים אלה. רק עם תגובות מהימנות ניתן לסמוך על ממצאים ממודלים של בעלי חיים כדי להנחות את פיתוח הטיפולים הבאים הממוקדים ב-B7-H3 עבור מטופלים.

ציטוט: Gulyás, D., Nammor, T., Frizzell, J. et al. Low-affinity binding of anti-B7-H3 clone MJ18 to murine B7-H3 fails to induce tumor regression. Sci Rep 16, 9519 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40628-x

מילות מפתח: B7-H3, אימונותרפיית סרטן, אימות נוגדנים, נקודות עצירה חיסוניות, מודלים של גידולים