מעכב הכפול של G9a ומנגד קולטני ההיסטמין H3 A-366 משפר התנהגויות חזרתיות וחברתיות וממעיט דלקת עצבית בעכברי BTBR T + tf/J

מדוע מחקר בעכברים זה חשוב לאוטיזם

משפחות שחיות עם הפרעת ספקטרום האוטיזם (ASD) לרוב מתמודדות עם תמהיל טיפולים שמקל רק על תסמינים בודדים בכל פעם. מחקר זה בוחן תרכובת ניסיונית חדשה, בשם A-366, שתוכננה לפעול על שתי מערכות ביולוגיות שונות בו־זמנית. במודל עכבר מקובל המדגים התנהגויות דמויות אוטיזם, A-366 צמצם פעולות חזרתיות, שיפר אינטראקציות חברתיות והרגיע דלקת מוחית, ורומז על עתיד שבו תרופה אחת עשויה להתמודד עם מספר תכונות מרכזיות של ASD יחד.

מצב עם המון רכיבים נעים

ASD אינה מחלה יחידה עם סיבה בודדת. היא כוללת קשיים בתקשורת חברתית, התנהגויות חזרתיות ולעתים גם אתגרים נוספים כמו חרדה או בעיות קשב. מאחורי הסימנים החיצוניים הללו מסתבכת שורה של שינויים בכימיה המוחית ובהנחיית הגנים. תרופות נוכחיות, כגון האנטיפסיכוטי אריפיפראזול, פועלות בעיקר על מערכות שליחים במוח כמו דופמין וסרוטונין, ואושרו רק לתסמינים נלווים כמו עצבנות. במקביל, מחקר הראה שאופן אריזת ה‑DNA וסימון הכימי בתוך תאי המוח — האפיגנטיקה — משתנה גם הוא ב‑ASD, כמו גם פעילות המערכת החיסונית והמענה הדלקתי של המוח. רב־השכבות הללו מרמזות כי גישה של "מטרה אחת בכל פעם" עשויה להיות צרה מדי.

פגיעה גם במתגי גנים וגם במסרים המוחיים

A-366 פותח במקור לעיכוב חלבון בשם G9a, אנזים שמוסיף תגיות כימיות לחלבוני היסטון ונוטה להשתקת גנים. בכמה הפרעות מוחיות פעילות G9a וסימניה מוגברים, ועלולים להשתיק גנים חשובים ללמידה, זיכרון וחיבוריות מוחית תקינה. באופן מרתק, הצורה הכימית של A-366 דומה גם לזו של תרופות החוסמות את קולטן ההיסטמין H3, מתג השולט בשחרור היסטמין ומוליכים אחרים וקשור לתשומת לב, ערות והתנהגות חברתית. בשל החפיפה הזו, החוקרים שיערו כי A-366 עלול לפעול כ"סוכן כפול": להקל על השתקת גנים מזיקה בעזרת עיכוב G9a ובאותו זמן להגביר איתות היסטמיני על ידי חסימת קולטני H3.

בדיקת A-366 בעכברים הדומים לאוטיזם

הצוות עבד עם עכברי BTBR T+tf/J, זן שמראה באופן טבעי סוציאליות נמוכה, גילוח עצמי וחפירה חזרתית מוגזמים ודלקת מוחית מוגברת — תכונות המשקפות היבטים מרכזיים של ASD. עכרים זכרים קיבלו הזרקות יומיות של A-366 במשך שלושה שבועות בשלוש מינונים שונים, והתנהגותם הושוותה לעכברי C57 טיפוסיים ול‑BTBR שטופלו או בפיטוליסנט (חוסם H3 סטנדרטי) או באריפיפראזול. במספר מטלות A-366 צמצם במידה תלויה במינון את החפירה, הקילוף והגילוח העצמי החוזר ושיפר ביצועים במבחן מבוך Y לזיכרון עבודה מרחבי. במבחן חברתי בשלוש תאיות, A-366 לא רק החזיר את העדפת העכברים לבלות עם עכבר נוסף מול כלוב ריק, אלא שבמינון הגבוה ביותר העלה את ציוני החברתיות לרמה של עכברים טיפוסיים ואף עלה על השפעות פיטוליסנט ואריפיפראזול.

הפחתת דלקת ואישור היעדים

לאחר הבדיקות ההתנהגותיות בחנו החוקרים את מוחי העכברים. בעכברי BTBR שלא טופלו, פעילות G9a בהיפוקמפוס ובצרבלום הייתה גבוהה באופן בולט בהשוואה לעכברים טיפוסיים. טיפול ב‑A-366 צמצם פעילות זו חזרה לכיוון הנורמה, בעוד שפיטוליסנט בלבד לא עשה זאת, ואישר ש‑A-366 באמת מעורב ביעד האפיגנטי שלו. במקביל, מולקולות דלקתיות מרכזיות — TNF-α, IL-6 ו‑IL-1β — היו מוגברות מאוד בעכברי BTBR וירדו משמעותית תחת A-366, יותר מאשר תחת אריפיפראזול. כאשר המדענים הוסיפו טיפול שמפעיל קולטני H3 (RAMH) בנוסף ל‑A-366, ההטבות ההתנהגותיות והאנטי‑דלקתיות הופרו רק בחלקן, וירידת פעילות G9a נותרה קיימת. דפוס זה תומך במנגנון משולב: הקלה אפיגנטית יציבה דרך עיכוב G9a בתוספת תרומה באמצעות איתות היסטמיני בעקבות חסימת קולטני H3.

מה זה עשוי להתכוון לטיפולים עתידיים

לאפשרי עבור קורא שאינו מומחה, הממצאים מעידים כי ניתן לעצב תרופות שפועלות בו־זמנית על ה"תוכנה" ועל "מערכת ההודעות" של המוח. במודל העכבר הזה של התנהגויות דמויות אוטיזם, A-366 הקל על פעולות חזרתיות, שיפר מעורבות חברתית והפחית סימנים של דלקת מוחית כרונית על ידי שחרור השתקות גנטית מזיקה והתאמת איתות ההיסטמין. A-366 עצמו נבנה עבור מחלות אחרות וידרוש אופטימיזציה ובדיקות בטיחות נרחבות לפני שימוש בבני אדם. יחד עם זאת, הוא מספק תבנית לכיתה חדשה של תרופות מרובת-יעדים המיועדות לביולוגיה המורכבת של ASD, שבה מענה על נתיב בודד בכל פעם עד כה סיפק הקלה מוגבלת.

ציטוט: Hajar, M., Jayaprakash, P., Stark, H. et al. The dual G9a inhibitor and histamine H3 receptor antagonist A-366 improves repetitive and social behaviors and attenuates neuroinflammation in BTBR T + tf/J mice. Sci Rep 16, 7105 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38481-z

מילות מפתח: הפרעת ספקטרום האוטיזם, טיפול אפיגנטי, קולטן ההיסטמין H3, דלקת עצבית, מודל עכבר