בטיחות ויעילות מקדמית של הוספת טוציליזומב לציספלטין/דוקטקסל לטיפול בסרטן שד משולש‑שלילי באזור מקומי מתקדם: ניסוי קליני פרוספקטיבי של פאזה 1/2

מדוע מחקר זה חשוב לחולים ולמשפחות

סרטן שד משולש‑שלילי הוא אחד הצורות הקשות ביותר של סרטן השד לטיפול. הוא נוטה לגדול במהירות, לשוב בתדירות גבוהה יותר, ולחסר את "הידיות" ההורמונליות או ה‑HER2 שהרבה מהתרופות המודרניות מנצלים. במחקר זה נבדק האם הוספת תרופה שמוּדלת את מערכת החיסון בשם טוציליזומב, שכבר בשימוש בדלקות מפרקים ומצבים דלקתיים אחרים, יכולה לשפר את יעילות וכדאיות הכימותרפיה הסטנדרטית עבור אנשים עם סרטן שד משולש‑שלילי מקומי שנמצא גם בבלוטות הלימפה הסמוכות.

סרטן קשה עם אפשרויות מוגבלות

סרטן שד משולש‑שלילי מהווה רק כ‑20% ממקרי סרטן השד אך גורם לחלק בלתי פרופורציונלי מהתמותה כיוון שהוא אגרסיבי ויש לו פחות טיפולים ממוקדים יעילים. עבור רבים מהחולים שהגידול שלהם גדול או התפשט לבלוטות לימפה סמוכות, האפשרות העיקרית היא כימותרפיה חזקה הניתנת לפני ניתוח על מנת לכווץ את הגידול. גם עם פרוטוקולים מודרניים הכוללים תרופות פלטיניות כמו ציספלטין, מספר משמעותי של חולים נשארים עם גידול שארי לאחר הטיפול, מצב המקושר לסיכון גבוה יותר לשוב המחלה.

כיבוי אות מזיק

מדענים מצאו כי גידולים משולש‑שליליים והתאים הסובבים אותם מייצרים לעתים רמות גבוהות של חלבון איתות הנקרא אינטרלוקין‑6 (IL‑6). IL‑6 פועל כאות מתמשך של "גדול והתנגד לטיפול" עבור הסרטן. טוציליזומב היא נוגד‑גוף חוסם את קולטנית ה‑IL‑6, וכך כבה אותו האות. מחקרים קודמים במעבדה ובחיות מאותה קבוצת מחקר הראו כי מתן טוציליזומב לפני ציספלטין הגביר את הרגישות של תאי סרטן שד משולש‑שלילי לכימותרפיה והאט את גדילת הגידול. ממצאים אלה הובילו לעיצוב ניסוי קליני ראשון בבני אדם כדי לבדוק האם הגישה בטוחה ומציגה סימני תועלת מוקדמים בחולים.

כיצד נערך הניסוי

המחקר היה ניסוי פאזה 1/2 חד‑מרכזי בריאד ששילב 30 נשים עם סרטן שד משולש‑שלילי מקומי מתקדם (גודל גידול לפחות 4 ס"מ, ללא גרורות מרוחקות). כל המטופלות קיבלו טוציליזומב בהזלפה תוך‑ורידית ביום 1, ולאחר מכן ציספלטין ודוקטקסל ביום 2, כל ארבעה שבועות במשך שישה מחזורים. החלק הראשון של הניסוי השתמש בעיצוב טיפוסי של "3+3" להעלאת מינון כדי למצוא מינון כימותרפיה בטוח לשילוב עם מינון קבוע של טוציליזומב. לאחר בחירת המינון התקיים שלב הרחבה עם מטופלות נוספות. לאחר הכימותרפיה בוצע ניתוח, והפתולוגים בדקו בקפידה את רקמות השד והבלוטות כדי לקבוע האם נותר סרטן חודר. היעדים העיקריים היו להעריך את הבטיחות ולמדוד כמה חולות השיגו תגובה פתולוגית מלאה — כלומר חוסר בזיהוי סרטן חודר בשד או בבלוטות בית השחי.

ממצאים עיקריים

מתוך 30 המטופלות שנרשמו, 28 סיימו את הטיפול ו‑26 עברו ניתוח. הקבוצה הייתה יחסית צעירה (גיל חציוני 42 שנה), ולרוב היו להן מחלה בדרגת שלב III ומעורבות בלוטות לימפה בתחילת הטיפול — מאפיינים המקושרים בדרך כלל לתוצאות פחות טובות. בסך הכל, 62% מהמטופלות לא נמצאו להן תאי סרטן חודריים לאחר הטיפול, ו‑81% לא נמצאה מחלה בבלוטות הלימפה. כאשר כללו תגובות כמעט‑מלאות (כתמים זעירים של שארי גידול עם בלוטות נקיות), 81% מהמטופלות נכנסו לקטגוריית תגובה מלאה או כמעט‑מלאה, ואף אחת מהן לא חוותה חזרת מחלה במהלך תקופת המעקב. מטופלות שנשאיות מוטציות תורשתיות ב‑BRCA1 או BRCA2 הציגו תוצאות טובות במיוחד: כולן השיגו תגובה מלאה. תוצאות הישרדות מוקדמות היו מעודדות, עם הישרדות חופשית ממחלה משוערת לשלוש שנים של 80% והישרדות כוללת של 90%, אף על פי שרבות מהמטופלות החלו עם מחלה מקומית מאוד מתקדמת.

תופעות לוואי ובטיחות

הבטיחות הייתה מוקד מרכזי מאחר שהפרוטוקול שילב תרופה ביולוגית עם כימותרפיה אינטנסיבית. בקרב 28 המטופלות שהוערכו לא היו מקרי מוות הקשורים לטיפול. תופעות לוואי קלות עד מתונות השכיחות כללו בחילה, כאבי מפרקים ושרירים, הקאות, שלשול, פריחה ושינויים זמניים בספירות הדם. אירועים חמורים יותר כללו נויטרופניה וחום, עליות באנזימי כבד, ועליות משמעותיות אך ניתנות לניהול ברמות כולסטרול וטריגליצרידים — שינויים המוכרים עם טוציליזומב וטופלו בתרופות סטנדרטיות. רק מעט חולות נזקקו להפחתת מינון כימותרפיה, והפרעות בכליות בעקבות ציספלטין היו נדירות והפיכות, מה שמרמז כי השילוב תרופתי היה סביר מבחינת סבילות.

מה משמעות הדבר לעתיד

עבור חולים ומשפחות העומדים מול סרטן שד משולש‑שלילי, תוצאות מוקדמות אלה מציעות כי הוספת חוסם IL‑6 לפני כימותרפיה סטנדרטית עשויה להגדיל משמעותית את הסיכוי שלא יימצא סרטן בניתוח, במיוחד אצל נשאיות מוטציות BRCA, ולרוב לעשות זאת ללא תוספת תופעות לוואי מסכנות חיים. עם זאת, המחקר היה קטן, נערך במרכז יחיד, ולא אפשר שימוש בתוספות מודרניות מסוימות לחולים עם שארית מחלה. בנוסף, הטוציליזומב הופסק לאחר הניתוח, כך שיתרונות לטווח הארוך טרם הוגדרו במלואם. ניסויים רחבים ומאוזנים יהיו נחוצים כדי לאשר האם גישה זו צריכה להפוך לחלק מטיפול סטנדרטי, אך העבודה פותחת מסלול מבטיח חדש: מיקוד אותות דלקתיים בתוך ומסביב לגידול כדי לסייע לכימותרפיה קיימת לפעול ביתר עוצמה ובדיוק נגד סרטן שקשה לטפל בו.

ציטוט: Al-Tweigeri, T., Tulbah, A., Akhtar, S. et al. Safety and preliminary efficacy of adding tocilizumab to cisplatin/docetaxel for the treatment of locally advanced triple-negative breast cancer patients: prospective phase 1/2 clinical trial. Sci Rep 16, 7029 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38465-z

מילות מפתח: סרטן שד משולש‑שלילי, טוציליזומב, חסימת IL‑6, כימותרפיה נאואדג'ובנטית, תגובה פתולוגית מלאה