חומצה אורסודאוקסיכולית מפחיתה אלרגיה לחלב פרה המושרת על‑ידי α‑קזאין באמצעות מסלול אותות TGR5/NF‑κB

מדוע אלרגיות לחלב תינוקות חשובות

עבור משפחות רבות, הסימנים הראשונים שמשהו לא כשורה בבריאות התינוק הם התקפי הקאה, שלשול או צואה עם ריחות דם לאחר ההאכלה. אחד הגורמים הנפוצים הוא אלרגיה לחלב פרה, שבה מערכת החיסון של התינוק מגיבה ביתר לחלבונים שבחלב. המחקר הזה בודק כיצד חומר טבעי המיוצר מחומצות מרה, חומצה אורסודאוקסיכולית (UDCA), עשוי לעזור להרגיע אלרגיה מסוג זה על‑ידי תיקון רירית המעי והפחתת הדלקת.

חלב, מיקרובים ומעי פעיל מדי

אלרגיה לחלב פרה מופיעה בדרך כלל יותר כבעיות עיכול מאשר כבהלה של בצקות או פריחות. החלק התחתון של המעי הגס נעשה דלקתי, רירית המעי ניזוקה, ותינוקות עלולים שלא להשיג משקל תקין. בשנים האחרונות למדנו שהטריליוני חיידקים במעי והתוצרים הכימיים שהם מייצרים קשורים קשר הדוק לתופעות אלה. בעבודות מוקדמות מצאו החוקרים שתינוקות עם אלרגיה זו היו בעלי רמות נמוכות של כמה "חומצות מרה משניות" המיוצרות על‑ידי מיקרובים, ובמיוחד של UDCA, מה שעורר את החשד שמולקולה חסרה זו עשויה להיות חשובה בשליטה על דלקת המעי.

דגם עכבר שמחליף תינוקות אלרגיים לחלב

כדי לבדוק את תפקיד ה‑UDCA, החוקרים יצרו מודל עכבר של אלרגיה לחלב פרה באמצעות α‑קזאין, אחד מחלבוני החלב העיקריים שמהווים טריגר לח reactions חזקות אצל ילדים. עכברים שנחשפו שוב ושוב ל‑α‑קזאין פיתחו סימנים אלרגיים קלאסיים כגון צפצופים בנשימה, גירוד אינטנסיבי וירידה ברכישת משקל. בבדיקות מעבדה נראו נזק כבד ושליחת תאים חיסוניים לרקמה, ובמעיים נמצאו כיבים, בליטות בלוטיות מעוותות ואובדן של תאי גבלט המייצרים ריר המסייעים להגנת דופן המעי. מתן UDCA דרך הפה, בייחוד במינון בינוני, הקל על התסמינים הקליניים של החיות, סייע להשבת משקל, והשיב במידה רבה את המבנה התקין של הכבד והמעי, כולל מספר תאי הגבלט ושלמות החיבורים ההדוקים שמאחדים תאי מעי סמוכים.

כביית "האש" החיסונית

לאחר מכן הצוות בדק כיצד UDCA משנה את התגובה החיסונית. בעמקים (הקולונים) של עכברים אלרגיים היו מבוטאים בחוזקה גנים המקודדים למוליכי דלקת רבי‑עוצמה כגון IL‑1β ו‑TNF‑α, וכן כמה כימוקינים שקוראים לתאי חיסון נוספים אל הרקמה. טיפול ב‑UDCA הפחית בצורה חדה את פעילות גנים אלה והגביר את הגן לאוקלודין, חלבון מרכזי לשמירה על מחסום מעי חסין לנזילות. בהתרכזות על מאקרופאגים — תאי חיסון שמנקים נזקים ומארגנים דלקת — הראו החוקרים כי UDCA שיפר את יכולתם לזוז ול"לתקן" בתרבית ובו‑זמנית הפחית את ייצור המולקולות הדלקתיות, תחמוצת החנקן וסוגי רדיקלים חופשיים של חמצן היכולים לפגוע ברקמה הסובבת.

בלם מולקולרי בתוך תאי החיסון

במישור המולקולרי פעל UDCA באמצעות קולטן שנקרא TGR5, המצוי על פני שטח המאקרופאגים ותאים אחרים. בעכברים אלרגיים רמות TGR5 במעי ירדו, בעוד הפעילות של NF‑κB, מתג על‑העל המפעיל ביטוי גנים דלקתיים, עלתה. UDCA הפך דפוס זה: הוא הגדיל את TGR5, הרים את רמות מולקולת השליח cAMP בתוך התאים, וחסם את כניסת רכיב NF‑κB p65 לגרעין שם הוא מפעיל גנים דלקתיים. כאשר המדענים הוסיפו תרופה החוסמת ספציפית את TGR5, UDCA כבר לא הצליחה לכבות ביעילות את NF‑κB או להפחית את ייצור הציטוקינים, מה שמראה כי קולטן זה הוא חלק מרכזי בפעולתו. השפעות דומות נצפו בקווי מאקרופאגים שנחשפו ל‑α‑קזאין, ומחזקות את הטענה שהמסלול הזה פועל גם בתאי החיסון של המעי.

מסקנות שעשויות להיות רלוונטיות לילדים

בקצרה, עבודה זו מרמזת ש‑UDCA, מולקולה שגופנו ומיקרובי המעי יכולים לייצר, מסייעת "לקרר" אלרגיות מעי הנגרמות על‑ידי חלב על‑ידי חיזוק מחסום המעי ותכנות מחדש של מאקרופאגים למצב פחות תוקפני ויותר מכוון תיקון. הדבר נעשה בעיקר על‑ידי הפעלת TGR5 ובהמשך הצבת בלם על מערכת NF‑κB שמזינה דלקת. ממצאים אלה נאספו בעכברים ובתאים בתרבית, אך הם מצביעים על UDCA — או טיפולים המגדילים את רמותיה או מחקים את השפעותיה — כאסטרטגיה עתידית פוטנציאלית להקלת אלרגיה לחלב פרה ואולי גם מחלות אלרגיות מעי אחרות. מחקרים נוספים בבני אדם ועבודה מדוקדקת על האינטראקציה של UDCA עם מיקרוביום המתפתח יהיו חיוניים לפני שטיפולים כאלה יגיעו למרפאה.

ציטוט: Yu, Z., Wang, Z., Yue, L. et al. Ursodeoxycholic acid alleviates α-Casein-induced cow’s milk protein allergy via the TGR5/NF-κB signaling pathway. Sci Rep 16, 7808 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38293-1

מילות מפתח: אלרגיה לחלב פרה, חומצה אורסודאוקסיכולית, מיקרוביום מעי, דלקת מעיים, מאקרופאגים