IL-18 מקדם פיברוזיס לבלבי באמצעות שחרור IL-4 מתאים זיפתיים של הלבלב ומזרז פולריזציה מסוג M2 של מאקרופאגים

מדוע הצלקת בלבלב חשובה

דלקת לבלב כרונית היא דלקת ממושכת של הלבלב שהורסה בהדרגה את האיבר החיוני הזה, לעתים קרובות גורמת לכאב חמור, בעיות עיכול וסיכון מוגבר לסרטן הלבלב. מאפיין מרכזי של המחלה הוא פיברוזיס — רקמת צלקת שמחליפה תאי לבלב בריאים. המחקר שואל שאלה פשוטה אך מכרעת: אילו אותות בתוך הלבלב הופכים דלקת מתמשכת לצלקת קבועה, והאם חסימת אותות אלה יכולה להאט או לעצור את הנזק?

אות אזעקה שמסתבכת

החוקרים התמקדו במולקולה בשם אינטרלוקין-18 (IL-18), חלק מ"מערכת האזעקה" החיסונית של הגוף. ידוע כי IL-18 עולה במהלך דלקת והקשרו לפיברוזיס בלב, בכליות ובכבד. באמצעות בדיקת דגימות רקמה מאנשים עם דלקת לבלב כרונית ושימוש במודלים של עכברים למחלה, הצוות מצא שרמות IL-18 היו גבוהות בהרבה בלבלבים חולים מאשר בבריאים. חשוב מכך, ככל שרמת ה-IL-18 הייתה גבוהה יותר בלבלב המטופל, כך הפיברוזיס היה נרחב יותר. הם איתרו מקור עיקרי של IL-18 בתאי אצינר פגועים — התאים שמייצרים אנזימי עיכול בלבלב — שמשחררים IL-18 כאשר הם ניזוקים.

התאים התומכים שמתחילים לבנות צלקות

רקמת הצלקת בדלקת לבלב כרונית מיוצרת בעיקר על ידי תאי כוכב לבלב (stellate cells), סוג של תאים תומכים שנמצאים במצב שקט בדרך כלל אך יכולים לעבור למצב פעיל שיוצר צלקת. המחקר הראה שהתאים הסטלאטיים נושאים את הקולטן ל-IL-18, כלומר הם יכולים לחוש ישירות את אות האזעקה הזה. בעכברים שהונדסו כך שחסר להם קולטן זה, פציעות חוזרות גרמו להרבה פחות צלקתיות בלבלב, פחות הפעלת תאי כוכב ותבנית שונה של פלישת תאי חיסון. תוצאות אלה מצביעות על כך ש-IL-18 אינו רק סממן דלקתי נלווה; הוא ממריץ שמדחף את תאי הכוכב והרקמה שסביבם לכיוון פיברוזיס.

כיצד דוחפים את תאי החיסון למצב יוצר צלקת

שחקן מרכזי נוסף בדלקת לבלב כרונית הוא המאקרופאג, תא חיסוני שיכול לאמץ "אישיויות" שונות. במצב אחד (לעתים נקרא M1) המאקרופאגים הם מגינים אגרסיביים; במצב אחר (M2) הם נוטים לעיצוב רקמה ולצערנו יכולים לקדם יצירת צלקת. החוקרים מצאו שבעכברים שחסרו את הקולטן ל-IL-18 היו פחות מאקרופאגים מסוג M2 בלבלב. באופן מפתיע, IL-18 עצמו לא הפך ישירות מאקרופאגים לסוג M2 במבחנות מעבדה. במקום זאת, IL-18 פעל על תאי הכוכב והניע אותם לשחרר מולקולת איתות נוספת, אינטרלוקין-4 (IL-4). ידוע ש-IL-4 מנווט מאקרופאגים למצב M2 המקדש פיברוזיס. כאשר מאקרופאגים נחשפו לנוזל מתאי כוכב שטופלו ב-IL-18, הם נטו בחוזקה לדפוס M2 — אך האפקט נעלם ברובו כאשר חסמו את ה-IL-4.

תגובות שרשרת שמחמירות את הצלקת

לסיכום הממצאים, החוקרים מציעים תגובת שרשרת בתוך הלבלב החולה. ראשית, תאי אצינר נפגעים ומשחררים IL-18. לאחר מכן, IL-18 מפעיל תאי כוכב סמוכים דרך הקולטן שלו. בתגובה, תאי הכוכב מפרישים IL-4, שמורה למאקרופאגים לאמץ את המצב M2 המקדש צלקת. מאקרופאגי M2 אלה, בתורם, מעודדים עוד יותר את תאי הכוכב ועוזרים להניח קולגן וחלקי רקמה אחרים של הצלקת, ומעמיקים את הפיברוזיס. בניסויים בעכברים, מתן IL-18 נוסף במהלך דלקת לבלב כרונית החריף את המחלה והגביר את הצלקת, אך חסימת IL-4 הקטינה השפעות מזיקות אלה.

מה זה אומר לגבי טיפולים עתידיים

עבור לא-מומחים, המסר המרכזי הוא כי הצלקת בדלקת לבלב כרונית אינה מקרית; היא מונעת על ידי שיח ממוקד בין תאי לבלב שנפגעו, תאי כוכב ותאי חיסון. IL-18 נמצא קרוב לראש שרשרת התקשורת הזו, ו-IL-4 פועל כשליח מרכזי באמצע. על ידי התערבות ב-IL-18, בקולטן שלו על תאי הכוכב או באיתות IL-4 כלפי מאקרופאגים, טיפולים עתידיים עשויים להפחית או להאט את הצטברות רקמת הצלקת בדלקת לבלב כרונית, לשמור על תפקוד הלבלב ולשפר את איכות חייהם של החולים.

ציטוט: Tu, G., Peng, C., Xie, S. et al. IL-18 promotes pancreatic fibrosis via release of IL-4 from pancreatic stellate cells and induces macrophage M2 polarization. Sci Rep 16, 7540 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38168-5

מילות מפתח: דלקת לבלב כרונית, פיברוזיס לבלבי, IL-18, IL-4, פולריזציה של מאקרופאגים